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资讯 脂肪性肝病（SLD）正在全球蔓延。它是一整条从轻到重的疾病谱：从 MASLD（代谢相关脂肪性肝病，旧称 NAFLD），到 MASH（代谢相关脂肪性肝炎），再到肝硬化、肝癌，影响全球约38%的成年人。它的病因复杂，涉及遗传、久坐、肥胖、2 型糖尿病和胰岛素抵抗等多重因素。
但推动疾病进展的关键“加速器”，是肠-肝轴紊乱。当肠道菌群失衡时，肠屏障受损，脂多糖（LPS）等有害物质顺着门静脉漏进肝脏，诱发炎症和脂肪堆积。
在这一背景下，科学家把目光投向了肠道里的一个“黏液管理员”——嗜黏蛋白阿克曼氏菌（Akkermansia muciniphila，AKK 菌）。它是一种专性厌氧、专门降解黏蛋白的共生菌，能维持肠黏膜稳态、加固肠屏障，从而减少毒素入血，间接保护肝脏。在肝病患者中，AKK 菌丰度往往明显降低。
最近，发表在 Cell Press 旗下期刊 Cell Press Blue 上的一篇综述，系统梳理了 AKK 菌在 MASLD 中的作用机制、临床证据与未来转化方向。 本文将基于这篇综述，带你了解 AKK 菌如何成为肝脏健康的潜在“守护者”。
图1.MASLD病理进展与AKK菌阶段性治疗图谱。上半部分（疾病进程）；下半部分（AKK菌的作用）；绿色区域：有人体临床试验证据；黄色/红色区域：只有动物实验证据。
一、核心机制—AKK菌的三道防线
AKK菌保护肝脏，靠的不是单一武器，而是一套完整的"防御系统"。科学家把它对肝脏的保护作用归纳为三道防线：
第一道防线：修墙——加固肠道屏障，堵住"漏水"
AKK菌的第一道防线，就设在“肠—肝轴”的路口——肠道。
?Amuc_1100蛋白：AKK菌表面的一种耐热外膜蛋白（也归类为类菌毛蛋白），能直接结合宿主 TLR2，上调肠上皮细胞间的紧密连接蛋白复合体（TJs），减少内毒素从肠道漏入血液。更关键的是，它耐热性很强，巴氏灭活后仍能保持活性，这也是灭活菌依然有效的重要原因（图2）。
?Amuc_1409蛋白：AKK菌分泌的一种蛋白，通过调控肠道干细胞的 Wnt/β-catenin 通路，促进分泌型细胞（包括杯状细胞）分化，帮助受损的肠上皮尽快修复。
?Amuc 0904蛋白：在动物实验中，它直接与宿主肝细胞生长因子受体（MET）发生相互作用，选择性促进杯状细胞分化以及黏膜增厚，加速黏膜损伤部位的修复（图2B）。
简单说：肠屏障这堵墙修好了，内毒素等有害物质进不来，肝脏就少受一分炎症刺激。
图2.AKK菌对肠道屏障稳态和上皮细胞命运的分子调控。(A) 肠道-微生物互作的空间整合；(B) 微生物对肠道干细胞分化的调控；(C) 黏液动力学的双重调控。
第二道防线：灭火——直接扑灭肝脏的炎症
如果肠道防线被攻破，少量"坏分子"顺着门静脉溜进了肝脏怎么办？别急，AKK菌还有第二道防线——直接在肝脏里出手：
?AmEVs胞外囊泡：AKK菌分泌的纳米级囊泡，能把脂质等活性分子运送到肝脏。它们作用于肝巨噬细胞，推动其向 M2型（修复型）极化，减少 TNF-α、IL-6 等促炎因子，并降低 CCL2/CCR2 趋化通路活性，减少外周炎性单核细胞向肝内浸润。
?Amuc_1100蛋白：这个蛋白在AmEVs胞外囊泡的帮助下,在肝脏战场同样发挥作用。它识别肝巨噬细胞上的 TLR2，激活 PI3K/Akt 信号，促进 GSK-3β 的抑制性磷酸化，从而抑制 NF-κB 入核，减少 TNF-α、IL-6 等促炎基因的转录。因为 Amuc_1100 耐热，巴氏灭活菌仍能保留这一功能。
?AmTARS蛋白：AKK菌新近发现的效应分子，通过 MAPK-PI3K/Akt-CREB 通路放大 IL-10 等抗炎信号，与 Amuc_1100 和 AmEVs 形成协同抗炎网络。
简单说：即使有炎症的火苗冒出来，AKK菌也能第一时间把它扑灭。
第三道防线：减油——给肝脏的"产脂质流水线"断电
脂肪肝的核心问题是肝里出现脂质堆积。AKK菌不仅治标，还治本——它能让肝脏"少产油多燃烧脂肪"。
?P9蛋白：AKK菌分泌的一种 84 kDa 蛋白，能刺激肠道 L 细胞分泌 GLP-1 和 PYY，帮助控制血糖和食欲。它还能通过中枢-肝脏神经免疫轴，远程抑制肝脏炎症和脂肪变性。（图2A）。
?短链脂肪酸（SCFAs） ：AKK菌发酵黏蛋白产生乙酸、丙酸和琥珀酸。这里要说明：AKK菌本身不直接产丁酸，但它产生的乙酸可以“交叉喂养”丁酸产生菌（如普拉梭菌），间接促进丁酸生成。这些代谢产物既能维持肠黏膜更新、加固屏障，也能通过AMPK/SIRT1 /PGC-1α 轴激活肝脏脂肪酸氧化，让肝脏多“燃烧脂肪”。
?调节肠道微环境：AKK菌通过重塑肠道菌群结构，促进次级胆汁酸（如DCA、LCA）生成，激活回肠 FXR，促使肠道分泌 FGF15（人类对应 FGF19）。FGF15/19 经门静脉到达肝脏，一方面抑制 CYP7A1、减少胆汁酸合成，另一方面下调肝脏脂质合成关键基因 Srebf1c 和 Fasn，从源头减少脂肪生成。近期研究发现，补充巴氏灭活 AKK菌可增加肠道来源的 L-天冬氨酸。它进入肝脏后能促进线粒体功能，把肝脏脂质代谢从“合成模式”转向“氧化清除模式”。这也是灭活菌仍能改善脂肪肝的重要机制之一。（图3）。
简单说：AKK菌一边关掉肝脏的“产脂开关”，一边打开“燃脂开关”，双向减少脂肪堆积。
图3.MASLD的临床发病机制与AKK菌介导的肝脏代谢重编程的机制原理。(A) 临床表现；(B) 肠-肝轴机制。
额外彩蛋：协助抗癌免疫
协助免疫：除了代谢调节，AKK菌在肿瘤免疫中也展现了潜力。在肝癌等模型中，它能增强 PD-1 免疫治疗的效果，增加肿瘤内 CD8+细胞毒性T细胞的浸润，同时减少单核型髓源抑制细胞（mMDSCs）等免疫抑制细胞。在部分上皮肿瘤人群中，肠道 AKK 丰度也与 PD-1 治疗的临床反应相关。这为未来肝癌免疫联合治疗提供了新思路，但仍处于研究和临床探索阶段。
二、对人体有用吗？灭活菌已有实锤，活菌效果看“底子”
AKK菌的治疗潜力已经从动物实验推进到人体研究。目前最清晰、最稳定的证据，来自巴氏灭活菌。
在超重/肥胖合并胰岛素抵抗人群的探索性试验（NCT02637115）中，受试者连续 3 个月每日服用巴氏灭活AKK菌。结果显示：胰岛素敏感性提升 28.6%，血浆总胆固醇下降，肝损伤相关指标（γ-GT、AST）也明显降低。这说明，即便细菌被灭活，其耐热功能成分仍能稳定发挥代谢和肝脏保护作用。
相比之下，活菌的效果更“挑人”。另一项针对 2 型糖尿病患者的试验（NCT04797442）显示：只有在干预前肠道 AKK 基线水平较低的患者中，才观察到体重、脂肪量和 HbA1c 下降；而基线水平较高或整体队列中，改善并不明显。
所以，从现有临床证据来看，灭活菌的获益更稳定、更可控；活菌虽然可能在特定人群中效果更强，但适用窗口更窄。对于需要长期、安全干预的肝病患者，灭活菌或纯化功能成分可能是更稳妥的临床起点。
三、活菌还是灭活菌？怎么选更稳妥？
AKK菌要真正进入肝病治疗，首先要回答：用活菌，还是灭活菌？
对于晚期肝病、免疫功能低下的患者来说，活菌制剂存在细菌入血或异常定植的潜在风险。因此，综述认为，巴氏灭活菌、纯化蛋白（如 Amuc_1100）或外膜囊泡是当前更稳妥、也更适合推进临床的方向。
总结一下：AKK菌，从“健康标志物”到“肝病治疗工具”
AKK菌的意义已经超出了一个普通益生菌。它正从“肠道健康的镜子”变成一把“可以调控的钥匙”。但要把它真正用到肝病患者身上，不能只看动物实验和人群关联，还得在更接近人体真实环境的条件下，把机制讲清楚。AKK菌要真正成为下一代肝病治疗的基础，至少还要走好三步：
1.临床证据要更硬：明确对谁有效、用多少、用多久，让临床试验真正“落地”。
2.组合治疗要协同：把AKK菌和其他疗法搭配，发挥“1+1>2”的效果。
3.监管标准要统一：建立国际认可的安全性、有效性和质控规范。
路虽远，行则将至。对于全球数以亿计的脂肪肝患者来说，AKK菌带来的，是一份值得期待的希望。
（本文基于学术文献解读，旨在传递科普信息，不作为任何医疗建议。）
参考文献：
Liu, Y., Targher, G., Byrne, C.D., et al. (2026). Microbial reprogramming of the gut-liver nexus in MASLD: Lessons from Akkermansia muciniphila. Cell Press Blue, 1, 100031.
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