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资讯 9月，有关HBV RNA的研究取得了一些新的进展，主要是研究HBV pgRNA与HBV相关肝内胆管癌的恶性表型及术后生存相关和HBV pgRNA的m?A修饰与病毒复制活性及肝损伤程度密切相关。
01
Hepatitis B virus pregenomic RNA is associated with malignant phenotypes and postoperative survival in HBV-related intrahepatic cholangiocarcinoma
（乙型肝炎病毒前基因组RNA与HBV相关肝内胆管癌的恶性表型及术后生存相关）
发表期刊：Infectious Agents and Cancer
研究机构：海军医科大学东方肝胆医院
通讯作者：Jian Yu、Gang Huang
内容摘要
研究背景：
慢性HBV感染是iCCA发生的潜在诱因，HBV感染与胆管癌风险升高相关，但残余HBV转录信号与iCCA生物学行为之间的关系仍未完全阐明。循环HBV RNA/pgRNA已成为反映持续HBV转录的候选标志物。在HBV相关肝细胞癌的研究中，pgRNA被认为与干性相关表型和临床结局相关，机制上，已有研究报道pgRNA与RNA结合蛋白IGF2BP3之间存在相互调控。在本研究中，我们旨在明确pgRNA的组织分布和上皮定位，评估pgRNA过表达是否与iCCA细胞的恶性和干性相关表型相关，并探讨术前血清pgRNA状态与术后结局的探索性关联。
研究方法：
单中心回顾性研究纳入45例长期NA治疗、术前HBV DNA被抑制并接受根治性切除的HBV-iCCA患者；qRT-PCR检测组织pgRNA，SAT方法定量血清pgRNA，IF-FISH看空间定位；构建HuCCT1/RBE pgRNA过表达模型评估活力、迁移、侵袭、集落形成及干性蛋白；Kaplan-Meier、Cox、RMST分析生存。
研究结果：
肿瘤组织中的pgRNA表达显著低于配对的癌旁非肿瘤肝组织（P=0.010）。在15例血清pgRNA可定量的患者中，血清pgRNA与肿瘤组织pgRNA无显著相关性（Spearman ρ=0.314；P=0.254），但与癌旁非肿瘤组织pgRNA呈中等正相关（ρ=0.532；P=0.044）。体外功能实验显示，pgRNA过表达细胞模型表现出恶性表型增强。蛋白质印迹和光密度分析显示，pgRNA过表达后多种干性相关蛋白的表达增加。所有患者纳入OS分析，三组术前血清pgRNA的OS存在显著整体差异（log-rank P<0.001），HIGH组（>2700 copies/mL）的OS最差，而LOW（100-2700 copies/mL）和BLQ组（<100 copies/mL）的曲线更为相似。所有患者纳入RFS分析，三组血清pgRNA的RFS存在显著整体差异（log-rank P<0.001），单变量分析中HIGH组的RFS事件风险更高（HR=5.63，95% CI 2.15-14.74；P<0.001），而LOW与BLQ无显著差异。
研究结论：
HBV pgRNA与两种iCCA细胞模型的恶性和干性相关表型相关。在长期NA治疗且血清HBV DNA被抑制的患者中，术前高水平血清pgRNA与术后更差的OS和RFS相关。
02
发表期刊：Epigenetics
研究机构：武汉大学中南医院等
通讯作者：Song-Mei Liu、Yidan Zhou
内容摘要
研究背景：
证据表明，cccDNA分子在HBV持续感染、HBV抗原的肝脏免疫耐受、抗病毒治疗后的病毒学反弹及耐药发生中起关键作用，因此肝内HBV cccDNA和血清pgRNA可作为HBV持续存在的生物标志物。m?A修饰已被证实参与调控HBV RNA表达，但HBV pregenomic RNA（pgRNA）的m?A水平是否与HBV复制及肝功能相关仍不清楚。本研究采用T3 DNA连接酶法检测HBV阳性患者血清pgRNA-m?A水平，结果显示血清pgRNA-m?A水平与pgRNA表达、HBV DNA拷贝数、肝功能指标均相关，首次报道了人血清中存在pgRNA-m?A，为理解病毒活跃复制提供了依据。通过TRADES m?A编辑系统位点特异性操控pgRNA-m?A甲基化，我们发现去除pgRNA的m?A修饰可阻碍HBV复制和感染，为抗HBV治疗提供了新的潜在靶点。研究方法：
研究采用T3 DNA连接酶法检测50例HBV感染者血清中pgRNA-m?A水平，通过TaqMan法和RT-qPCR分别定量HBV DNA拷贝数与pgRNA表达，并结合肝功能指标评估肝损伤。细胞实验使用Tet-off稳定产毒细胞系HepAD38，利用靶向RNA去甲基化SunTag系统（TRADES）对pgRNA 1907位点进行特异性m?A编辑，通过SELECT-qPCR验证编辑效率，并检测HBV标志物、细胞因子及抗病毒基因表达变化。研究结果：
血清pgRNA-m?A水平与HBV DNA拷贝数（r=0.3465, p=0.0137）、pgRNA表达（r=0.5636, p<0.0001）及ALT、AST等肝功能指标呈显著正相关。高病毒载量组（HBV DNA>1.0×10? IU/mL）的pgRNA-m?A和pgRNA水平均显著高于低载量组。TRADES介导的pgRNA 1907-m?A特异性去甲基化后，HBV DNA、HBeAg和pgRNA水平明显下降，同时干扰素α2（IFN-α2）和APOBEC3A表达显著上调，IL-6分泌减少。研究结论：
HBV pgRNA的m?A修饰与病毒复制活性及肝损伤程度密切相关，位点特异性m?A去甲基化可有效抑制HBV复制并激活部分天然免疫通路。该发现不仅为理解HBV表观转录组调控提供了临床依据，也为开发靶向pgRNA-m?A的新型抗HBV治疗策略指明了方向。往期回顾
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