ADC药物作用机制的解析

抗体偶联药物(Antibody-Drug Conjugates, ADC)，是由靶向肿瘤特异性抗原或者靶向肿瘤相关抗原的单克隆抗体(Antibody)，与不同数目的小分子细胞毒素（Payload）通过连接子（Linker）偶联而成。兼具单抗药物的高靶向性以及细胞毒性药物在肿瘤组织中高活性的双重优点，是近年来肿瘤靶向治疗领域发展最快的药物类别之一。

doi.org/10.1038/s41392-022-00947-7

ADC药物的成分

1）【导航系统】单克隆抗体（Antibody）：针对肿瘤细胞表面的特异性靶抗原设计的单克隆抗体【像钥匙开锁一样精准结合】；

2）【稳定链条】连接子（linker）：可使毒素和抗体以共价键方式稳定连接【确保药物在到达肿瘤前不“脱靶”，安全运输】；

3）【战斗部】细胞毒性小分子（Cytotoxic drug）：高活性的细胞毒素，即化疗药物【高效杀伤肿瘤细胞的“弹药”，威力远超普通化疗】。

理想的 ADC 药物在血液循环中保持稳定，精准到达治疗目标，并最终在目标附近（例如癌细胞）释放细胞毒性有效载荷。

ADC药物的作用机制 

在过去的十年中，抗体-药物偶联物（ADC）已成为治疗多种实体和血液系统恶性肿瘤的治疗方式。ADC协同发挥了“特异”靶向作用和“高效”杀伤癌细胞的效果。这类药物就像一枚精确制导的“生物导弹”，能够准确摧毁癌细胞，提高治疗窗口期，减少脱靶副作用。

主要作用机制

ADC药物经静脉注射后，进入血液循环与肿瘤细胞表面的靶抗原受体结合，形成ADC-抗原复合物在受体介导的作用内吞下，被内吞到肿瘤细胞内部分ADC-抗原复合物会与内涵体中的FcRn受体结合，被释放回胞外，重新进入血液循环，这是正常细胞对于误吞是一种缓冲机制部分ADC-抗原复合物会被溶酶体水解，连接子断裂后，释放出活性细胞毒素被释放的活性细胞毒性开始干扰关键的细胞机制，导致细胞凋亡。

旁观者效应

旁观者(bystander cell)其实就是肿瘤细胞周围的细胞，包括异质性肿瘤细胞和上述的转移瘤细胞，这些附近的癌细胞可以是Ag+或Ag-的。而旁观者效应就是药物也能将这些细胞杀死。并不是所有的ADC都有这种效应，它往往与连接子和细胞毒素的生化特性有关。

旁观者效应能够杀死目标肿瘤细胞周围的细胞，与没有该效应的ADC具有很大的差异(图5)。影响旁观者效应的因素有很多。     

首先，抗体与连接子之间化学键的稳定性是影响因素之一，没有旁观者效应的ADC在到达肿瘤细胞之前是不会释放细胞毒素的，因此该化学键稳定性很好，不会轻易断裂，而稳定性相对较弱的ADC，则会导致细胞毒素的提前释放(图5,⑧)，反而有机会到达肿瘤细胞附近的细胞，产生旁观者效应。    

其次连接子的稳定性也是一样的道理，也是导致旁观者效应的因素之一(图5,⑧)，连接子通常分为可切割和不可切割，前者包括化学不稳定连接（如对pH敏感的腙键、二硫键）和酶不稳定连接(如二肽，可被组蛋白酶B切割)，后者主要为共价连接(如硫醚键)，必须内化进入细胞，由溶酶体对其进行分解，才能释放毒素。     

细胞毒素的性质也是影响旁观者效应的重要因素，极性小的毒素容易透过细胞膜，因此在肿瘤细胞中释放后仍有可能通过胞膜扩散到肿瘤外，从而作用于周围的细胞(图5,⑥)，产生旁观者效应，而极性太大的毒素则难以穿透细胞膜。这里也有特殊情况，例如T-DM1虽然其细胞毒素极性并没有很大，但由于其裂解不完全，导致毒素上残留一个带正电的赖氨酸，这使其无法透过细胞膜，因此T-DM1不会产生旁观者效应。    

此外，当目标肿瘤细胞最终瓦解时，其内部的细胞毒素会被释放出来，扩散到周围的细胞，发挥旁观者效应(图5,⑩)。

图5.无旁观者效应(上)和有旁观者效应(下)下ADC的作用机制doi: 10.1007/s11912-022-01266-4

抗肿瘤免疫和细胞因子激活通路

ADC药物的抗体成分会与免疫效应细胞相互作用，诱导抗肿瘤免疫，包括补体依赖的细胞毒性效应(CDC)、抗体依赖的细胞毒性效应(ADCC) 和抗体依赖的细胞吞噬效应(ADCP)。一些 ADC 的抗体 Fab 片段可以结合病毒感染细胞或肿瘤细胞的抗原表位，而 FC 片段结合杀伤细胞（NK 细胞、巨噬细胞等）表面的 FCR，从而介导直接杀伤效果。有些ADC药物的抗体能保持活性，仍具有干扰靶标的功能，抑制下游信号通路，从而抑制肿瘤生长。

ADC 抗体组分引发的细胞免疫和细胞因子激活通路的干预doi.org/10.1038/s41392-022-00947-7

转自：生化寻踪公众号。

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