项目文章｜Nature communication IF=18.1“靶向中心碳代谢组破解肿瘤耐药新机制”

DHODH是嘧啶从头合成通路第四步的限速酶，定位于线粒体内膜。肿瘤细胞对核苷酸代谢的普遍依赖，使其长期被视为广谱治疗靶点，但DHODH抑制剂在临床试验中的表现却低于预期。究竟是药理机制不对，还是细胞存在未被识别的适应性逃逸机制？

巨胞饮是一种非选择性的大分子内吞方式，肿瘤细胞借此从细胞外" scavenging "营养物质。已知它在营养缺乏、化疗应激等条件下介导耐药，但在DHODH抑制剂场景下的作用此前并不清楚。

2026年8月，中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院焦宇辰研究员团队在Nature communication杂志（IF=18.1）上发表了题为“DHODH inhibition drives albumin-mediated drug resistance through TERF2IP lactylation-activated macropinosome-mitochondria contact”的文章。该研究首次系统揭示DHODH抑制剂耐药的一条全新通路："抑制 DHODH → 代谢重编程 → 乳酸堆积 → 非组蛋白乳酰化 → 巨胞饮激活 → 白蛋白回补靶点"。其中，乳酸等中心碳相关代谢物的精准定量由诺禾致源提供。

整体研究内容

本研究通过CRISPR-Cas9和小分子筛选，发现抑制DHODH可触发代谢重编程，引起糖酵解和乳酸积累，促进TERF2IP的乳酸化修饰，进而激活EGFR信号通路以促进巨胞饮作用。DHODH抑制剂与巨胞饮阻滞剂或EGFR抑制剂联合给药可增强抗肿瘤疗效。因此，本研究揭示了一条此前未知的代谢应激诱导的巨胞饮通路，并为联合治疗以提高DHODH抑制剂在癌症治疗中的疗效提供了依据。

研究结果

1.DHODH为巨胞饮核心调控因子

研究团队采用覆盖19112个基因的CRISPR-Cas9全基因组敲除筛选，与包含2648种FDA批准药物的高通量小分子筛选，二者取交集后唯一命中嘧啶从头合成关键酶DHODH。药理学与遗传学抑制DHODH均可显著激活巨胞饮，敲除程度与巨胞饮激活水平显著正相关，补充嘧啶下游产物（尿苷、乳清酸）可逆转该表型，证实其为嘧啶合成受阻的直接生物学响应。该现象在多种肝癌/结直肠癌细胞系、异种移植瘤及AOM-DSS自发瘤模型中稳定重现。

图1 互补的CRISPR和小分子筛选鉴定DHODH为巨胞饮作用的关键调控因子

2.代谢重编程：乳酸积累作为信号枢纽

代谢组学分析显示，DHODH抑制后丙酮酸与乳酸显著积累、乙酰辅酶A同步下降，LDHA活性上调、PDH活性受抑、氧化磷酸化整体下调；在AOM-DSS模型中，LEF与BRQ处理使肿瘤组织乳酸水平分别升高2.6倍与6.9倍。DHODH抑制将能量代谢重定向至糖酵解，乳酸由代谢终产物转变为驱动下游事件的信号分子。

图2 DHODH抑制通过代谢重编程和乳酸积累促进巨胞饮作用

3.TERF2IPK208位点乳酸化经EREG-EGFR信号轴驱动巨胞饮

定量乳酸化蛋白质组学鉴定出826个上调乳酸化位点（对应532个蛋白），联合基因组CRISPR筛选锁定TERF2IP：DHODH抑制后，其K208位点发生乳酸化修饰，EP300与HDAC1分别作为“写入酶”与“擦除酶”，K208突变可消除巨胞饮激活表型。乳酸化的TERF2IP直接结合EREG启动子促进其转录，经EGFR-PAK1信号轴驱动巨胞饮。由此建立完整信号链：DHODH抑制 → 乳酸积累 → TERF2IP乳酸化 → EREG转录激活 → EGFR-PAK1 → 巨胞饮。

图3 TERF2IP K208位点乳酸化介导DHODH抑制下的巨胞饮作用激活

4.白蛋白经线粒体接触恢复DHODH活性介导耐药，联合治疗协同抑瘤

巨胞饮激活使肿瘤细胞内吞白蛋白，外源补充白蛋白可逆转DHODH抑制剂的抑瘤效应；靶向代谢组学显示，白蛋白内吞后二氢乳清酸、乳清酸、UMP、UDP等嘧啶合成中间体恢复至正常水平。巨胞饮小体与线粒体发生接触，白蛋白转运至线粒体膜间隙与DHODH直接结合，从而解除酶活性抑制并恢复底物结合。基于该机制，DHODH抑制剂联合巨胞饮抑制剂（EIPA）或EGFR抑制剂（吉非替尼）在体内外模型中均显示协同抗肿瘤效应。

图4 内化的白蛋白介导对DHODH抑制剂的耐药性

图5 巨胞饮体-线粒体接触使白蛋白与DHODH相互作用成为可能

小编总结

本研究系统阐明了DHODH抑制经代谢重编程、蛋白乳酸化修饰及巨胞饮-白蛋白途径驱动肿瘤耐药的全新机制，为理解肿瘤代谢可塑性及其治疗意义提供了新视角，并为联合用药策略的制定提供了理论依据。

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参考文献：

Junhu Yuan, Tan Wang, Yarui Ma, et al. DHODH inhibition drives albumin-mediated drug resistance through TERF2IP lactylation-activated macropinosome-mitochondria contact. Nature communication. 2026 Aug 14;17(1):9792.

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