液相多肽合成中TAPS技术进展及前景分析

多肽化学合成的常见路线包括经典溶液合成、固相多肽合成（SPPS），以及可溶性载体或标签辅助的液相多肽合成。不同文献对液相合成（LPPS）的命名范围存在差异，本文采用2022年综述讨论标签辅助液相路线的用语范围。经典溶液法的工艺开发通常需要针对中间体设计分离步骤；SPPS则借助树脂载体和过滤洗涤，简化了迭代操作。两者各有适用场景，不能以单一路线概括所有产品的成本和放大表现。

SPPS的设备与物料需求受树脂类型、溶胀性、目标序列及工艺条件影响。树脂溶胀、过滤洗涤，以及部分步骤所需的过量氨基酸和偶联试剂，可能增加反应体积、溶剂用量及废物处理负担。

标签辅助液相路线使肽链在溶液中延伸，并利用标签的溶解性、分配或分离特征完成后处理。部分案例显示了减少过量试剂与溶剂用量的潜力，但其效果仍依赖标签、序列、分离方式和工艺边界，需要逐项验证。

TAPS技术概述和现状

2022年综述按载体或分离策略讨论了多分散聚乙二醇（PEG）、膜增强多肽合成（MEPS）、氟相技术、离子液体、PolyCarbon、疏水聚合物及基团辅助纯化（GAP）等方向。

TAPS通常指标签辅助多肽合成（tag-assisted peptide synthesis），涵盖不同标签及后处理路线。Molecular Hiving? 是 Jitsubo 开发的标签辅助液相多肽合成技术。2020 年，Jitsubo 与 Bachem 公布了该技术的许可协议。，九洲多肽技术团队利用自研Tag标签，完成平台技术开发，成功应用于定制肽交付，PMI/cEF指标明显下降。

以常见C端负载、向N端延伸的Fmoc路线为例，通常先将首个氨基酸连接至可溶性标签，再按顺序进行脱保护、偶联及必要的后处理。部分工艺通过反溶剂沉淀回收带标签肽，另一些工艺采用液液萃取，在两相之间分离带标签肽和小分子杂质；完成肽链组装后，再按路线脱除标签及保护基并纯化。

技术局限及后续研究方向

标签辅助逐步延伸面临序列相关的溶解性与分离挑战。链长增加后，肽链与保护基对物性的影响可能削弱标签对相行为的控制，对于较长或复杂的目标肽，可以评估片段合成与连接的收敛路线。

Egelund等在2026年JACS论文中将TAPS与芳基硒酯氨解连接（ASAL）结合，通过片段连接制备了特立帕肽、TTI及替尔泊肽等目标分子，展示了降低差向异构化及减少试剂、溶剂消耗的研究潜力。这一结果说明，片段连接可扩展标签辅助策略的适用范围，但该平台涉及含硒试剂，工业化道路依然面对不少挑战，未来还需评价残留、清除、安全及废物处理。

虽然Fmoc体系已有研究基础，但不能代替对每条产品路线的适用性验证。当前值得持续关注的问题包括：标签制备及回收的经济性、不同保护基与特殊氨基酸的兼容性、标签脱除及残留控制、片段连接的差向异构化、相分离效率和全流程杂质谱。

后续研究可围绕标签设计与回收、绿色溶剂筛选、过程分析、连续反应及分离衔接、自动化和片段连接等方向展开。可评估溶剂和试剂的替代方案，减少高危害物质的使用，并跟踪欧盟对相关物质的分类与限制进展。总之，TAPS为多肽制造提供了更多可评估的技术选项。

 · 参考资料 · 

1. Takahashi, D.; Yano, T.; Fukui, T. Novel diphenylmethyl-Derived Amide Protecting Group for Efficient Liquid-Phase Peptide Synthesis: AJIPHASE. Org. Lett. 2012, 14, 4514–4517. doi:10.1021/ol302002g.

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3. Takahashi, D.; Inomata, T.; Fukui, T. AJIPHASE?: A Highly Efficient Synthetic Method for One Pot Peptide Elongation in the Solution Phase by an Fmoc Strategy. Angew. Chem., Int. Ed. 2017, 56, 7803–7807.

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6. Bachem. Introduction to Peptide Synthesis Methods. https://www.bachem.com/knowledge-center/introduction-to-peptide-synthesis-methods/

7. ACS Green Chemistry Institute Pharmaceutical Roundtable. More Efficient LPPS. https://reagents.acsgcipr.org/reagent-guides/greener-peptide-synthesis/list-of-reagents/more-efficient-lpps/

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