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《新英格兰医学杂志》综述：毛霉病
毛霉病是一种进展迅速的侵袭性真菌感染，好发于严重免疫功能低下人群，也可见于糖尿病患者及重大创伤的免疫功能正常人群。根据感染部位不同分为鼻眶型、鼻脑型、肺型、皮肤型、胃肠型、播散型等临床类型。早期诊断对降低死亡率至关重要。治疗成功的关键在于早期诊断与疾病分期、及时启动抗真菌治疗、积极手术清创、逆转免疫缺陷和纠正代谢异常。两性霉素B脂质体是初始抗真菌治疗的首选药物，口服三唑类药物可作为替代方案。针对快速分子诊断策略、新型抗真菌药物、宿主导向免疫增强治疗、抗毒力免疫治疗，以及基于风险分层指导疾病管理的研究，有望大幅改善毛霉病患者预后。
真菌学特征
分类与命名
毛霉病旧称 “接合菌病”，现在的分类将毛霉病致病真菌归入毛霉目。临床常见致病性毛霉目真菌包括根霉属、毛霉属、横梗霉属、小克银汉霉属、鳞质霉属及壶霉属。其中灰色小克银汉霉毒力最强，对应病死率更高。
感染途径
这类真菌是环境真菌，广泛存在于土壤及腐烂有机物中。毛霉目真菌在自然环境中的生长形态为菌丝体，可产生直径3~11μm的孢囊孢子。其孢子被吸入呼吸道后，在免疫功能正常的人群中，肺泡巨噬细胞可通过吞噬作用有效清除孢子；在严重免疫抑制的人群中，未被清除的孢子通过CotH表面蛋白附着并侵袭呼吸道上皮细胞。萌发为宽大带状的菌丝，具有血管侵袭性，能穿透组织平面，导致缺血、坏死及血源性播散。
鉴定方法
传统表型方法：通过观察孢子囊、孢囊梗、假根排列方式以及孢囊孢子的特征来鉴定。
组织病理学特征：在组织中可见宽大、无(少)隔的菌丝，伴有血管侵袭，这也是毛霉病的典型病理表现。仅依靠组织病理学特征可能存在误鉴。
现代分子诊断工具：包括原位分子探针、直接测序、免疫组织化学和宏基因组测序，可用于更准确地鉴定毛霉目菌种。
宿主防御与发病机制
在免疫功能正常的人群体内，毛霉目真菌的孢囊孢子会引发复杂而强烈的先天免疫应答，可保护机体免于发生毛霉病。呼吸道假复层柱状上皮的黏液纤毛清除机制构成第一道机械屏障，可清除吸入的孢囊孢子。毛霉目真菌侵入肺泡上皮细胞后，可诱导上皮细胞促炎细胞因子、趋化因子及黏附分子的转录激活（图1A）。肺泡巨噬细胞构成另一道先天性宿主防御，可通过吞噬作用在吞噬溶酶体内破坏孢囊孢子。孢囊孢子的细胞内肿胀（发病机制的关键步骤）会因缺铁而进一步受抑制。
毛霉目孢囊孢子经呼吸道吸入后，其孢囊孢子衣蛋白CotH3会与上呼吸道假复层柱状上皮细胞表面的葡萄糖调节蛋白78（GRP78）结合，在此处孢囊孢子可能萌发形成菌丝，进而侵入鼻腔气道及鼻窦（图A）。孢囊孢子通过另一种孢子衣黏附素（CotH7）还可结合下呼吸道肺泡上皮细胞表面的表皮生长因子受体（EGFR）和整合素α3β1受体，从而触发下游转录反应，其中涉及细胞因子（白介素-6和白介素-8）、趋化因子（CCL2和CCL5）及细胞间黏附分子1（ICAM-1）。
菌丝侵入还会诱导缺氧诱导因子1α（HIF1α）生成和促炎细胞因子释放。在创伤相关毛霉病中，真菌成分（存在于岩石、木材、玻璃和金属表面）通过创伤性接种侵入受损组织，使因创伤导致免疫麻痹的宿主发生感染。宿主内源性分子（损伤相关分子模式[DAMP]）的释放会抑制吞噬作用、损害趋化功能并诱发免疫麻痹。入侵菌丝释放的毛霉毒素诱导免疫细胞和内皮细胞死亡，导致组织坏死并加速血管内血栓形成、缺血及梗死（图B）。
多形核中性粒细胞和单核细胞通过模式识别受体（如Toll样受体2[TLR2]，该受体可检测毛霉目相关分子模式[如菌丝结构上暴露的1,3-β-D-葡聚糖]）识别早期萌发的孢囊孢子。宿主内在的集落刺激因子（如粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子[GM-CSF]和干扰素-γ）进一步增强了宿主对入侵菌丝的先天防御能力，反过来抑制免疫应答。组织微环境中增加对毛霉目侵袭易感性的因素及其主要作用机制如图C所示。
中性粒细胞通过活性氧及非氧化机制（包括阳离子抗菌肽作用）构成宿主对抗毛霉目菌丝的第一道先天防线（图1B）。当模式识别受体（如Toll样受体2）识别菌丝时，将激活中性粒细胞并诱导促炎细胞因子释放。干扰素-γ、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、肿瘤坏死因子α和白介素-8在应对菌丝时进一步增强中性粒细胞功能。
在免疫功能低下人群中，因中性粒细胞减少症及巨噬细胞、中性粒细胞和淋巴细胞（包括自然杀伤细胞）功能缺陷导致吞噬活性出现定量或定性缺陷，进而发生毛霉病。糖皮质激素会同时削弱宿主中性粒细胞和巨噬细胞对毛霉目真菌的应答。糖尿病患者的高血糖和代谢性酸中毒环境使菌丝可以增殖，并损害宿主的吞噬氧化及非氧化应答。低白蛋白血症同样促进毛霉病进展；与白蛋白结合的游离脂肪酸可抑制毛霉目真菌生长，而低白蛋白血症则使非结合态游离脂肪酸氧化，进而增强毛霉目毒力基因的表达。
血管侵袭、血栓形成和组织梗死是毛霉病的病理生理学和临床特征。根霉属的CotH孢子衣蛋白能特异性结合宿主受体，即鼻腔上皮细胞的葡萄糖调节蛋白78（GRP78）和肺泡上皮细胞的整合素α3β1。侵袭性菌丝的CotH3蛋白通过结合内皮受体GRP78促成血管侵袭与血栓形成。毛霉毒素亦参与细胞损伤与组织坏死过程。代谢性酸中毒可上调CotH3和GRP78，这是鼻-脑型毛霉病血管侵袭发病机制的关键环节（图1A）。在甲基丙二酸尿症等先天性代谢紊乱患儿中，代谢性酸中毒本身即可诱发毛霉病。1型糖尿病患者如果血糖控制不佳，可发生代谢性酸中毒，这可能是1型号糖尿病患毛霉病风险高于2型糖尿病患者的基础机制。通过控制糖尿病患者的血糖及酸中毒，可降低毛霉病患病风险。
铁代谢在毛霉病的发病机制及糖尿病患者的宿主防御中同样发挥关键作用。毛霉目真菌依赖从感染宿主获取的游离离子态铁。代谢性酸中毒会降低转铁蛋白和铁蛋白对铁的亲和力，导致更多游离铁释放。血糖控制不佳引发的转铁蛋白和铁蛋白糖基化增加同样会增加游离铁释放。在使用去铁胺治疗血色病及其他铁过载疾病的播散型毛霉病患者中，观察到过量铁产生的影响。
在既往健康但遭受冲击伤、烧伤及其他重大创伤的患者中，毛霉病可能在“免疫麻痹”背景下发生（图1A）。对此类患者免疫麻痹机制开展的研究表明，受损组织释放的介质形成局部组织微环境，导致中性粒细胞功能障碍和免疫失调，进而引发功能性中性粒细胞减少症（图1C）。
流行病学特征与危险因素
流行病学
旧金山一项早期研究显示，毛霉病估计发病率约为1.7例/百万人。后续研究证实该病存在显著地区差异，且发病率逐年上升。此外，2005年1月至2014年6月的回顾性数据显示，美国因毛霉病住院治疗造成了巨大的临床和经济负担：每10,000例出院患者中就有0.12例相关病例，且治疗费用高昂（平均每次住院112,419美元），住院时间长（中位数17天），院内死亡率高（23%）。
危险因素
毛霉病的主要危险因素包括糖尿病、血液病/恶性肿瘤、异基因造血干细胞移植、重度移植物抗宿主病、实体器官移植、长期大量应用糖皮质激素、低出生体重、代谢性酸中毒、铁过载、注射毒品及重度营养不良（表1）。
印度多份报告显示，2020年末至2021年初，COVID-19相关毛霉病发病率激增，2021年病例数峰值超过51,000例。临床类型通常表现为鼻-眶型及鼻-脑型，常见于血糖控制不佳，伴有高血糖、酮症酸中毒及糖化血红蛋白水平升高的糖尿病患者。COVID-19相关毛霉病可能反映了关键宿主因素与环境因素的有害交汇，包括血糖控制不佳的糖尿病、使用糖皮质激素控制SARS-CoV-2引发的肺部炎症反应，以及可能由COVID-19诱发的免疫调节失衡。
医院和家庭环境中的毛霉目真菌也增加了患毛霉病的风险。受污染的空气处理系统、静脉输液固定板、植物、医院建筑都可成为感染源。被孢囊孢子污染的床单也是如此，床单也被认为是新生儿重症监护病房中低出生体重婴儿皮肤型毛霉病的来源。
免疫功能低下患者如果摄入草药制剂、顺势疗法药物、食物或异食癖相关物质中的孢囊孢子，可能引发胃肠型毛霉病。低出生体重婴儿同样会发生胃肠型毛霉病，由于胃肠穿孔和腹腔内播散，该人群的死亡率高达近100%。
新生儿与大龄儿童的感染特征存在差异。大龄儿童如果存在持续性中性粒细胞减少症、移植史、罕见代谢紊乱或1型糖尿病，则易患鼻-眶型、鼻-脑型和肺型毛霉病；而婴儿比大龄儿童更易患皮肤型或胃肠型毛霉病，且婴儿的毛霉病死亡率显著更高。
临床表现
毛霉病的临床类型包括鼻-眶型、鼻-脑型、鼻-肺型、皮肤型、肌肉骨骼型、胃肠型、骨关节型、播散型及单器官病变，其发病机制与该病原体的血管侵袭性和梗死特性密切相关（表1）。不同类型的毛霉病对不同宿主特征具有特定倾向性。鼻-眶型和鼻-脑型在糖尿病患者中最为常见，而鼻-肺型和播散型则多见于重度免疫抑制患者。此外，某些毛霉目真菌更易发生特定临床表现；例如，在战斗创伤和风暴相关皮肤及肌肉骨骼创伤背景下，雅致鳞质霉和多变壶霉是常见的毛霉病致病菌。
诊断
早期诊断并启动抗真菌治疗可显著降低毛霉病合并血液病/恶性肿瘤患者的死亡率（从约80%降至40%）。准确诊断毛霉病的第一步是床旁高危人群的症状与体征评估（表1及图2），尽管早期表现缺乏特异性，但在高危人群中具有极高的诊断提示价值。
高危患者出现眶周蜂窝织炎、复视、局灶性腭部坏死及坏死性创面时，应高度怀疑毛霉病并立即启动评估：采集体液和组织进行诊断分析、安排影像学检查、启动抗真菌治疗、外科会诊、纠正免疫缺陷及代谢异常。
毛霉病的分期对治疗与预后具有关键意义，需基于全面检查、影像学诊断及实验室确诊（表2）。对于疑似鼻-眶型毛霉病，分期评估包括鼻窦及胸部诊断性影像学检查（计算机断层扫描[CT]），以及鼻腔内镜检查配合鼻甲刷检及溃疡/坏死焦痂刷检（表1）。在鼻-眶型或鼻窦型毛霉病中，疾病早期阶段的鼻窦或头部CT及磁共振成像（MRI）扫描可能未见异常，这凸显出需通过查体、重复影像学检查及随访内镜进行密切监测。对于疑似肺部病变患者，应尽可能进行支气管肺泡灌洗，最好同时进行活检。对于胸膜病变，经皮穿刺抽吸可确诊。
确诊毛霉病依赖于对临床样本的直接镜检、组织或支气管肺泡灌洗液培养以及组织病理学分析（表2）。尽管在许多中心应用受限，但基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱、核酸扩增检测及宏基因组分析正成为早期诊断毛霉病的新兴工具。
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