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资讯 原发性青光眼是一类以视神经结构性损伤及视觉功能进行性损害为共同特征的疾病，是全球第二位致盲性眼病。2017年我国流行病学数据显示，其发病率为4.83%。全球范围内，约450万人因原发性青光眼致盲，约占全球盲人总数的12%。目前，临床虽已有多种降眼压药物及手术方法能够缓解青光眼症状、延缓疾病进展，但尚无能够完全治愈该病的药物或治疗手段。青光眼主要分为开角型青光眼与闭角型青光眼。眼压升高是其主要危险因素，但并非所有患者眼压都升高——部分开角型青光眼患者眼压正常，称为正常眼压性青光眼。其典型的临床进展路径为：眼压升高或正常→视神经进行性损伤→视野进行性缩小（管状视野）→最终不可逆性失明。
病理生理学
尽管青光眼的发病机制尚未完全阐明，但眼压水平与视网膜神经节细胞的死亡密切相关。房水由睫状体分泌，并通过两条独立通路——小梁网通路和葡萄膜巩膜外流通路排出，分泌和排出之间的动态平衡共同决定了眼压水平。在开角型青光眼患者中，房水经小梁网外流时所遇阻力增加；相比之下，闭角型青光眼患者的房水排出通路入口通常被虹膜阻塞（图1）。
眼内压可对眼球后部结构（尤其是筛板及其周围组织）产生机械应力和应变（图2）。巩膜在筛板处存在开口，视神经纤维（即视网膜神经节细胞的轴突）由此穿出眼球。筛板是承受眼压的巩膜壁上的薄弱部位。眼内压诱导的应力和应变可导致筛板受压、变形及重塑，进而引起机械性轴突损伤及轴浆运输中断，从而阻断必需的神经营养因子从靶标神经元（外侧膝状体和上丘）逆行运输至视网膜神经节细胞。
图1. 健康眼与青光眼眼的房水引流路径
图2. 正常解剖结构及与青光眼性视神经病变相关的神经退行性
改变示意图
A图：视盘由神经组织、血管组织和结缔组织构成。视网膜神经节细胞的轴突在视盘处汇聚，形成神经视网膜环；该环环绕着视杯（视盘中央的一个浅凹陷）。视网膜神经节细胞的轴突通过筛板穿出眼球，形成视神经，并分别投射至左右外侧膝状体（即视觉的丘脑中继核团）。
B图：青光眼性视神经病变涉及视盘组织及筛板的损伤与重塑，进而导致视力丧失。当眼压升高时，筛板向后移位并变薄，导致视杯加深、神经视网膜环变窄。筛板内的形变可能引发或促进神经节细胞轴突内神经营养因子的轴浆运输阻断，继而导致神经节细胞发生凋亡性变性。该区域所承受的应力还会引起视神经内常驻细胞群（如星形胶质细胞、小胶质细胞）的分子及功能改变、细胞外基质重塑、微循环改变，以及外侧膝状体中靶中继神经元的萎缩和退化。
在实验性高眼压的猫和猴模型中，已在筛板水平观察到顺行性和逆行性轴浆运输均被阻断。在实验系统中，轴浆运输中断发生于青光眼发病机制的早期阶段，导致筛板前区和筛板后区出现囊泡聚集，以及微管和神经丝的排列紊乱。在人类青光眼患者死后的眼球解剖中，同样观察到视神经纤维出现类似的超微结构改变。此外，由于患者视网膜神经节细胞和星形胶质细胞可能存在线粒体功能障碍，在眼压诱导的代谢应激期间，这些细胞难以满足其高水平的能量需求。
青光眼性视神经病变亦可发生于眼压处于正常范围内的个体。此类患者的视神经蛛网膜下腔中，脑脊液压力可能异常偏低，导致筛板两侧的压力梯度增大。此外，微循环障碍、免疫调节、兴奋性毒性及氧化应激等因素也可能参与青光眼的发生。原发性神经病理过程可能通过改变其他视网膜神经元及中枢视觉通路细胞的微环境，使其更易受损，从而引发继发性神经退行性变。
治疗
延缓疾病进展、维持患者生活质量，是青光眼治疗的核心目标。与青光眼相关的生活质量下降可能比先前预期的发生更早，这进一步凸显了早期诊断与早期干预的重要性。降低眼压是目前唯一被证实有效的青光眼治疗策略。多项多中心临床试验结果已表明，降低眼压在预防青光眼发生及延缓其进展方面均具有显著效果。
目前临床上有多种不同类别的降眼压药物可供选择。药物的选择通常取决于治疗费用、不良反应及给药方案等因素。一般情况下，前列腺素类似物被作为一线治疗药物。这类药物通过降低房水外流阻力、增加经葡萄膜巩膜通路的房水流出量来发挥降眼压作用。其给药方案为每晚一次，全身性不良反应极少见，但可能引起一系列局部不良反应，包括结膜充血、睫毛伸长及颜色加深、眼眶脂肪丢失（即所谓的前列腺素相关眼眶病变）、虹膜颜色加深以及眼周皮肤色素沉着等。
其他类别的局部降眼压药物在疗效上通常不如前列腺素类似物，通常作为二线药物，或在患者对前列腺素类似物存在禁忌或不能耐受时使用。前列腺素类似物与碳酸酐酶抑制剂在白天和夜间均能有效降低眼压。而其他药物，如β-肾上腺素能受体阻滞剂和α-肾上腺素能激动剂，则仅在白天具有降眼压效果，夜间效果有限。其中部分药物，如β-肾上腺素能受体阻滞剂，可能引起显著的全身性不良反应，在有慢性阻塞性肺疾病、哮喘或心动过缓病史的患者中应禁用。
目前尚无充分证据表明这些药物能够有效延缓青光眼患者的疾病进展，也未显示出明确的神经保护作用。这一困境部分归因于我们对视神经损伤相关病理生理机制的认识尚不完整，对已知通路具有治疗作用的药物识别有限，缺乏此类药物成功审批的先例。
当药物治疗无法在可接受的不良反应范围内实现充分的眼压控制时，应考虑激光或切口性手术。对于治疗依从性差或病情严重者，手术有时可作为一线治疗手段。激光小梁成形术通过诱导小梁网的生物学改变，促进房水外流，从而降低眼压。尽管该手术能在大多数患者中获得显著的眼压降幅，但疗效会随时间的推移逐渐减弱，年失败率约为10%。
动物模型
1
激光光凝小梁网诱导的高眼压模型
机制是通过激光束灼烧小梁网，形成瘢痕，阻塞Schlemm管，引起小梁网周边广泛的黏连和内皮化，增加房水流出阻力，引起眼压升高。昭衍眼科有成熟的非人灵长类激光光凝小梁网诱导的高眼压模型，造模后通过测定OCT、ERG、IOP等定量数据以及安乐死后RGC染色，视神经甲苯胺蓝染色等多项指标，成功完成了多个神经保护药物的药效评价。
图3.激光光凝食蟹猴小梁网过程及结果图
2
前房注射微磁珠诱导的大鼠高眼压模型
微磁珠尺寸大于小梁网孔隙，可堆积于虹膜角膜角，阻塞房水流出，组织病理学显示，微珠聚集在小梁网、Schlemm管和虹膜角膜角周围，微磁珠通过磁铁引导沉积于前房角，堵塞小梁网间隙和Schlemm管开口，阻碍房水外流。该模型因眼压峰值过高可导致角膜水肿，并会引发出血等并发症。昭衍眼科借助该模型，对减少房水生成类药物的药效学作用进行了检验，并成功验证了其药效，取得了显著成效。
A：造模采用的胰岛素针；B：眼局部消毒；C：进针位置选择；D：胰岛素针头进入前房适当位置E：磁珠开始注射；F：选择另外的角度注射；G：造模完成
图4. 大鼠前房注射微磁珠过程图
图5. 大鼠前房注射微磁珠造模后给予不同药物的眼压效果图
3
糖皮质激素诱导高眼压
这是青光眼研究领域非常经典的实验模型，通过长期地塞米松滴眼来诱导高眼压，糖皮质激素通过作用于小梁网细胞上的糖皮质激素受体（GR），激活下游信号通路，导致小梁网细胞外基质（ECM）蛋白合成增加，ECM降解减少，增加了房水外流的阻力；小梁网细胞变平、变僵硬，进而衰老凋亡，阻隔房水流出；上调肌纤蛋白的表达，加剧ECM紊乱和细胞毒性。昭衍眼科通过该模型，为多家客户的Rock酶抑制剂、拉坦前列素一氧化氮供体类产品提供过药效学服务。
图6.糖皮质激素诱导大鼠高眼压给予药物治疗后的眼压变化图
图1和图2来源：Weinreb, Tin Aung, Felipe A. Medeiros, The Pathophysiology and Treatment of Glaucoma. JAMA, 2014, 311(18):1904
昭衍新药（股份代码：603127.SH / 6127.HK）成立于 1995 年，是中国最早从事药物非临床评价的企业化机构。公司在北京、苏州、广州及美国加州、波士顿等地建有符合国际标准的动物实验设施与配套实验室，总面积逾20万平方米，是国内规模最大、服务能力最完整的非临床CRO企业。
公司拥有CNAS/ILAC认可及通过中美欧日韩多国GLP全面检查的资质，并通过国际AAALAC动物福利认可，构建了符合国际标准的质量管理体系。业务范围涵盖药物发现、药物非临床评价、临床试验服务（I-IV期）、药品质量检定及上市后再评价，实现药物全生命周期研究支持；同时提供实验动物、模式动物以及农药、兽药和医疗器械的安全性评价服务。
昭衍秉承“服务药物创新，专注于药物全生命周期的安全性评价与监测”的宗旨，致力于保障患者用药安全，呵护人类健康。
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