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资讯 4 岁的小宇（化名），成长轨迹比同龄孩子多了许多波折，出生时“喂不进”，两三岁后却“吃不饱”，同时伴随肌张力低下、语言与发育迟缓等问题。通过MS-MLPA检测，小宇被确诊了“小胖威利”，这是导致人类肥胖最常见的遗传性综合征之一。
而让一家人同样困扰的，还有随之而来的第二个问题：已经怀上二胎，这个孩子会不会也和小宇一样？带着这个疑问，一家人来到了遗传咨询门诊。
分型未明：悬而未决的再发风险
小胖威利——Prader-Willi综合征（PWS）发病原因为父源染色体上15q11.2-q13区域基因表达缺失，其致病原因及遗传机制特殊且复杂，根据分子遗传机制，PWS主要有3类：
父源片段缺失型：最常见，亚洲人群占比约 80%，多数为新发突变；
母源单亲二体（mUPD）型：占 20%~30%，15号染色体的两个拷贝均来自母亲，缺失父源印迹基因表达；
印迹中心缺陷型：占 1%~3%，存在较高的遗传再发风险。
MS-MLPA是PWS常规检测手段，能判断是否患病，但无法明确上述分型及变异来源。对于计划再生育的家庭，这份结果无法支撑精准的产前诊断与风险评估。
在此情况下，家系全外显子组测序是更高效的方案。于是，这个家庭接受了贝瑞基因全外显子组检测（WES），并采用了核心家系Trio-WES策略——受检者、父亲、母亲同时送检，弟弟/妹妹的羊水样本也纳入检测，尽快明确胎儿情况。
检测结果：清晰答案，三重价值
检测采用全外显子组高通量测序检测技术，利用贝瑞基因自主研发的Verita Trekker?变异位点检测系统和Enliven?变异位点注释解读系统对数据进行分析，给出了清晰的答案：
小宇的检测结果
先证者小宇：未检出与表型相关的致病性 SNV/InDel 变异；15号染色体15q11.1-q26.3区段为ROH，片段长度82.01Mb，结合父母双方的结果提示为母源单亲二体（UPD），依据ACMG指南评级为致病性，可完全解释其临床表型，明确致病分型为母源UPD 型。
胎儿羊水样本：未检测到与本案例表型相关的致病性SNV、InDel变异；未检出该致病性母源UPD，相关染色体区段结果正常。
对先证者而言，精准的分子分型可为后续个体化干预、并发症防控与预后评估提供依据；对家庭而言，明确变异为新发突变，再发风险显著降低，同时胎儿已排除致病变异，缓解了父母对二胎患病的焦虑；对临床而言，完整的家系分子证据也为后续遗传咨询与生育指导提供了可靠支撑。
WES：一测多能，精准防控
伴随测序技术的持续演进，全外显子测序的应用边界也在不断拓宽，已不局限于SNV、InDel这类点突变与小片段变异，高质量的WES数据分析还可提示CNV等拷贝数变化，并结合父母样本判定UPD及其来源。相较于单人检测模式，依托家系样本的联合分析，可为变异溯源及胎儿风险评估提供更多参考信息，缩短诊断周期，减少分次送检与重复取样，对于再生育需求的罕见病家庭具有现实临床意义。
贝瑞基因WES依托 NovaSeq?CNDx 6000测序平台，配合自主研发的以VeritaTrekker?和 Enliven?为核心的信息分析流程，使用自主研发的NanoWES探针，平衡探针特异性、靶标覆盖率与中靶率，并采用PCR-free建库技术，可快速、准确完成样本检测，可一次性检测人类基因组中约20,000+个目标基因，可检测变异类型包括SNV/InDel、exon CNV、大片段CNV、嵌合体变异、ROH(家系支持UPD检测)、线粒体基因组变异及动态突变等，可针对染色体病、基因组病、单基因病以及线粒体病一次性检测。
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小胖威利综合征并非单纯肥胖，而是一种累及多系统的遗传性印迹综合征，又称肌张力低下智能障碍性腺发育滞后-肥胖综合征。疾病危害贯穿全年龄段：婴儿期可因严重肌张力低下导致喂养困难、生长停滞；儿童期嗜食肥胖易诱发 2 型糖尿病、心血管疾病等并发症；同时伴随轻中度智力障碍、暴躁强迫等行为情绪异常、性腺发育不良、特殊面容等多重问题，多数患者成年后缺乏独立生活与生育能力。 由于临床表现随年龄动态变化，该病婴幼儿期极易被误诊为脑瘫、单纯发育迟缓、脊髓性肌萎缩症等，儿童期又常被误认为单纯性肥胖，从而错过早期干预的黄金窗口。
明确分子病因是罕见病精准管理的起点。目前 PWS 没有根治性方法，但早期诊断和干预对改善预后有重要意义，能指导临床开展针对性的饮食管理、生长激素治疗、行为干预与并发症监测，同时为家庭生育规划提供科学依据，避免悲剧重演。
早发现、早诊断、早干预
11月15日中国小胖威利关爱日，愿每一个“小胖威利”孩子都被理解、被支持、被温柔以待。
*本文内容针对特定用户群，包括贝瑞基因的员工、客户、股东、医疗专业人士。本文可能包含一些针对各种检测及诊疗方法的介绍，该类信息只作为知识提供，不应被视为诊疗指导或建议，不能取代向医生或其他医疗专业人士进行咨询，您必须向医生或其他医疗专业人士咨询。
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