行业动态分享：AAV基因疗法再下一城——首款杜氏肌营养不良基因疗法获批上市

行业动态分享：AAV基因疗法再下一城——首款杜氏肌营养不良基因疗法获批上市 舒泰神 舒泰神 舒泰神 微信号 shutaishen2017 功能介绍 舒泰神企业公众订阅号 发表于 收录于合集 Sarepta Therapeutics公司于美国时间6月22日宣布，其与罗氏（Roche）联合开发的AAV基因疗法Elevidys（delandistrogene moxeparvovec，SRP-9001）获FDA加速批准上市，用于治疗 4-5 岁、可独立行走的杜氏肌营养不良（DMD）儿童，该药品在外显子8和/或外显子9上存在缺失突变的DMD儿童中禁用。这是世界范围内首款获批上市的杜氏肌营养不良AAV基因疗法，物定价为320万美元（史上第二贵基因治疗产品）。杜氏肌营养不良症（DMD）是一种罕见的 X- 染色体连锁神经肌肉遗传疾病，患者大都为男性，新生男婴中患病率约为 1/3500 - 1/5000，该病由 X 染色体上编码抗肌萎缩蛋白（Dystrophin）的基因出现突变引发，导致肌肉无力以及发育迟缓，其特征是骨骼、心脏以及肺肌纤维的进行性退化。儿童患者在成长过程中会逐渐失去独立行走能力，并且还伴随着上肢、心脏和肺功能下降。由于心肺功能衰竭，DMD 患者的预期寿命通常不超 40 岁，目前全球尚无针对该病的有效治愈方法。▲图｜健康肌肉组织和 DMD 患者肌肉组织对比（来源：Sarepta Therapeutics）SRP?9001 药物是一款基于AAV载体的基因疗法，其搭载的DNA包含一个截短型抗肌萎缩蛋白基因，该基因受MHCK7 启动子/增强子的控制，能够优先在心肌和骨骼肌中的表达。病毒血清型为恒河猴 74 型 (rAAVrh74) ，是非人类灵长类动物来源的，预期可以降低患者对载体具有预存抗体的可能性（大约 13.9?15% 的目标人群中存在针对 AAVrh74 的抗体）。抗肌萎缩蛋白是一种排列在肌肉细胞膜内部的蛋白质，它充当细胞外基质和细胞内细胞骨架之间的纽带。抗肌萎缩蛋白由 24 个重复序列组成（在下图中用 R 表示），他们可以像弹簧一样卷曲和展开以响应机械应变，保护相对脆弱的肌膜。抗肌萎缩蛋白的功能依赖于几个关键区域，这些区域可以将抗肌萎缩蛋白定位到肌膜并将其锚定到细胞内：肌动蛋白结合域ABD与作为细胞骨架一部分的肌动蛋白结合；重复域 R 1- R3 、 R 10 - R12有助于结合抗肌萎缩蛋白相关复合物，该复合物将抗肌萎缩蛋白连接到细胞外基质；灵活的铰链区可以让抗肌萎缩蛋白在这些重要的连接之间加以柔性的缓冲。尽管抗肌萎缩蛋白被认为是一种大蛋白，但其只要表达出了这些关键锚定点，即使删除了部分的重复区域也可以保持一定的功能。例如许多轻症的DMD患者，就是因为能够部分表达具有一定功能的DMD蛋白，从而获得了较好的生理水平。SRP-9001的设计就是受到这点的启发，设计出的截短型的DMD蛋白，其中包含了肌动蛋白结合域区域ABD、完整的肌膜结合区域 R1?R3、富含半胱氨酸的区域CR以及柔性的铰链H1、H2 和 H4。SRP-9001漫长的研发道路中仍然要面临自主知识产权的挑战，SRP-9001所使用的病毒载体是一种对肌肉组织有高度亲和性的AAV载体，AAVrh74，来进行靶向运输。但是，Sarepta并没用对该AAV载体涉及的技术和专利壁垒有充分的预估。据Bloomberg Law报道，当地时间2020年9月17日，Regenxbio对Sarepta Therapeutics提起诉讼，称其基因治疗药物管线中包括两项针对杜氏肌营养不良症（DMD）和肢带肌营养不良症（LDMD）的专利侵犯了由宾夕法尼亚大学最初拥有的一项专利，而这项专利的所有者，正式宾夕法尼亚大学从事基因治疗研究多年的James Wilson教授，而他同时也是Regenxbio的共同创始人之一。这项具有争议的专利的代号为US Patent No. 10,526,617，Regenxbio希望Sarepta停止对其所有专利技术的使用侵权，并且支付“不少于合理的专利使用费”。由于该技术涵盖宿主细胞包含的编码衣壳蛋白的重组DNA分子，因此该技术可用于创建AAV载体。具体来说，Regenxbio声称SRP-9001管线的生产工艺包括制造并使用培养的宿主细胞编码AAVrh74 vp1衣壳蛋白的重组DNA分子，而该衣壳蛋白也是其管线SRP-9003中使用的衣壳蛋白，许多其他后续的基因治疗所不可或缺。在知识产权挑战后，FDA的批准也可谓一波三折：FDA认为SRP?9001蛋白 ≠  抗肌萎缩蛋白，临床前/临床数据中的SRP?9001蛋白表达量检测、含有抗肌萎缩蛋白肌肉纤维百分比检测都是基于一个改造过的、截短的、非天然的缩小型抗肌萎缩蛋白。天然的抗肌萎缩蛋白的作用不仅仅局限于作为肌肉的弹簧或减震器，更有作为支架蛋白、募集钠、钾和钙通道、结合一氧化氮合酶和多种信号蛋白的作用。Sarepta 的SRP?9001蛋白在截短了多个抗肌萎缩蛋白的所谓“非重要”蛋白区域后，是否在DMD患者中能产生与野生型全长抗肌萎缩蛋白相同的作用，还需要更多临床研究来验证。图：FAD与Sarepta的分歧点在最后的投票中，14位专家里有8位投赞成票，6位投反对票，投票专家包括了病人代表、消费者代表、工业界代表、病毒学家、医生、以及科研人员。与美国的大多数药物一样，Elevidys的费用预计主要由保险公司支付，包括商保和政府保险。Sarepta公司推测，由于符合适应症的患者数量极少，保险公司不会在支付上设置过多障碍。目前，公司还在进行一项针对126名患者的临床试验，这将决定Elevidys是否能最终扩大患者年龄群体，相关数据预计在今年12月出炉。据外媒报道，资深分析师预测，Elevidys在Sarepta公司2023财年中，仅能用于 59 名患者，销售额约为1.17亿美元。而若最终被证明能在更广泛的患者中使用，该药的年销售额将达到40 亿美元以上。虽然有着一定用药局限，Elevidys的获批依然标志着DMD治疗领域的重大进展，从此，医护人员可以为DMD患者提供针对疾病根本成因的治疗方法，而不仅仅是控制症状，希望基因治疗技术的进一步进展能带给患者们更多更具有针对性且更具疗效的治疗选择！参考文献：综述丨基因治疗中的病毒载体AAV (qq.com)以8比6投票胜出，DMD基因疗法进入加速批准通道，预计5月底将做出最终评审决定|蛋白|治疗|杜氏肌|dmd_网易订阅 (163.com)首款杜氏肌营养不良AAV基因疗法获批上市，定价320万美元|细胞与基因治疗领域基因治疗AAV专利壁垒来了！RegenxBio就AAVrh74的使用起诉Sarepta专利侵权关于舒泰神： 公司致力于研发、生产和销售临床需求未被满足疾病的治疗性药物，主要包括蛋白类药物（含治疗性单克隆抗体药物）、基因治疗/细胞治疗药物、化学药物三大药物类别，治疗领域聚焦在感染性疾病、自身免疫系统疾病和神经系统疾病治疗药物的领域。公司以自主知识产权创新药物，特别是生物药物的研发、生产和营销为主要业务，在中国证监会上市公司行业分类中归属于“C27医药制造业”类别。作为创新型生物制药企业，公司的产业链条完整，涵盖了早期探索性研究、药物发现、工艺开发及中试放大、临床前生物学评价、临床开发到药品的生产和商业化，拥有完整的研发、生产、质量管理、营销以及配套的体系，是国家级高新技术企业。