股票 
板块 
用户 
资讯 N1,N2-二芳基苯-1,2-二胺配体
N1,N2-diarylbenzene-1,2-diamine ligands
C-N键、C-O键是药物和材料中常见的C-杂原子键，通过钯催化的偶联反应构建已经非常成熟，但是钯金属价格高，在工业生产过程中增加成本。传统的铜催化Ullmann型偶联反应，能够避免贵金属钯的使用。但目前已报道的大部分反应体系，反应温度高，部分体系反应温度超过100 ℃，反应条件复杂，限制了其在复杂底物上的应用。本文将介绍一类N1,N2-二芳基苯-1,2-二胺配体，可实现温和条件下C-N键、C-O键的构建。
2023年，Stephen L. Buchwald小组首次报到了阴离子N1,N2-二芳基苯-1,2-二胺配体的设计开发及应用。这些配体需：1) 增加铜上的电子密度，从而提高芳基溴化物氧化加成的速率；2) 通过π相互作用稳定活性阴离子CuI络合物。在优化条件下，使用配体L4，可实现铜催化芳基和杂芳基溴化物胺化。同时，包括含有多个官能团的药物在内的多种烷基胺亲核试剂，均可在室温下高效偶联。计算和实验研究相结合表明，通过修饰配体结构引入萘基残基，降低了氧化加成的能垒，使反应速率比其他配体提高了30倍。铜与阴离子配体配位后催化的反应机理与钯催化的C-N偶联反应类似。 在这些体系中，氧化加成之后依次发生胺的结合和去质子化，以及还原消除，最终生成胺化产物。相反，采用电荷中性配体的铜基体系通常在氧化加成之前发生胺的结合/去质子化，这可能是这些体系在烷基胺和芳基卤化物偶联反应中效率普遍较低的原因。
2024年，Stephen L. Buchwald小组报道了N1,N2-二芳基苯-1,2-二胺配体L8应用于铜催化芳基及杂芳基溴化物与醇的C?O偶联，与前述用于C?N偶联的配体L4反应体系相比，L8衍生的催化剂表现出更高的活性，尤其是在对含有酸性官能团的芳基溴化物进行官能化时。机理研究表明，利用L8·Cu进行的C?O偶联反应涉及速率控制步骤——醇盐金属转移，其C?O键的形成机理与之前报道的钯、铜或镍基体系截然不同。这种低能途径能够实现快速的C?O键形成，其反应速率比其他配体提高了7倍。
同年，Stephen L. Buchwald小组还报道了L8配体用于铜催化胺化。该体系官能团耐受性强，适用于碱敏感的芳基溴化物，包括含有酸性官能团和小五元杂芳环的底物。阴离子型N1,N2-二芳基苯-1,2-二胺配体L8与温和碱NaOTMS的组合，可形成一种稳定且活性高的催化剂，该催化剂能够抵抗因与杂环或带电中间体配位而导致的失活。该体系催化剂和配体用量较低。利用Cu·L8催化的C-O和C-N偶联反应中亲核试剂去质子化的差异，还能化学选择性地对多种氨基醇底物进行N-和O-芳基化。当氨基醇含有伯醇和位阻较大的胺基或苯胺基时，以叔丁醇钠(NaOt-Bu)为碱，仅发生C-O偶联。而使用NaOTMS则能够完全克服这些反应的空间位阻选择性，无论氨基醇的结构如何，均能选择性地促进C-N偶联。
2024年，Stephen L. Buchwald小组还报道了一种温和的铜催化芳基氯化物胺化方法。使用位阻极大的N1,N2-二芳基苯-1,2-二胺配体L5，该配体能够抵抗催化剂失活，而使反应能够在显著降低的温度下进行，并且适用范围比现有方法更广。该方法已成功应用于(杂)芳基氯化物与多种结构各异的胺的C-N偶联反应。多种源自药物的复杂芳基氯化物和胺类化合物均能高效偶联反应。机理研究表明，铜催化剂对芳基氯化物的氧化加成是速率控制步骤。
2025年，Stephen L. Buchwald小组进一步报道了三氟甲基取代的N1,N2-二芳基苯-1,2-二胺配体L6应用于铜催化碱敏感的芳基氯化物和胺类化合物发生偶联反应。
DFT计算表明：1)甲基取代基引起的空间位阻导致构象变化，从而为配体去质子化和氧化加成提供了额外的空间；2)三氟甲基基团在配体和芳基氯化物底物之间形成静电相互作用，促进了通过空间配体-底物相互作用进行的氧化加成反应。
2026年，Stephen L. Buchwald小组报道了对N1,N2-二芳基苯-1,2-二胺配体进一步优化的配体L15，该配体增强铜中心的路易斯酸性，从而可以使用比之前体系(NaOMe或NaOt-Bu)中所需的碱温和得多的碱(NaOTMS或NaOPh)。在优化的反应条件下，几种先前不相容的芳基溴化物均能高效转化，包括碱敏感杂环化合物和含有酸性官能团的化合物。动力学分析表明，C-O偶联是通过醇亲核试剂的结合/去质子化机制进行的，碱的pKa值影响总反应速率，并且可以使用亚化学计量的强碱来加速配体活化，从而提高总反应速率。
本文介绍了一系列基于N1,N2-二芳基苯-1,2-二胺配体骨架的氮配体，成功实现了温和条件下铜催化的C-N和C-O键高效构建。通过增加铜中心电子密度、利用π相互作用稳定活性物种以及引入空间位阻和静电调控等，所开发的配体体系（如L4、L5、L6、L8、L15等）可显著降低氧化加成或金属转移步骤的能垒，使反应速率极大的提升。这一系列的催化体系在室温下即可实现结构多样的芳基溴化物、芳基氯化物与烷基胺及醇类的高效偶联，对含酸性官能团、杂环及药物分子等复杂底物表现出优异的耐受性。为铜催化C-杂原子键形成反应提供了兼具普适性与可调性的配体平台。
毕得爆款产品
N1,N2-二芳基苯-1,2-二胺配体
点击结构查看产品详情
毕得医药
分子砌块产品库
总数14W+种
多、快、好、省
为实验保驾护航
助力医药研发
成为客户最信赖的合作伙伴
往期精彩·回顾
# 从脂质体到LNP：脂质递送系统如何撑起mRNA时代？
# 300亿没谈拢的RMC-5127是什么？Revolution的“下一张王牌”竟是它！
# DOTA、NOTA、TETA…一文读懂放射性偶联药物中的关键“化学骨架”
评论 (0)