CD8：驱动多路径免疫治疗的核心引擎——解码靶点价值与应用潜力

在免疫系统的精密调控网络中，CD8共受体扮演着不可替代的核心角色。作为CD8+ T细胞表面的关键分子，CD8不仅参与抗原识别与T细胞活化，更已成为下一代免疫疗法的重要靶点和工具。

CD8以二聚体形式存在，主要有两种异构体：CD8αα同源二聚体与CD8αβ异源二聚体。两者在组织分布、配体结合特性和信号传导能力上存在显著差异。

从结构域划分，CD8由四个功能模块构成：胞外结构域采用免疫球蛋白样折叠，直接与MHC-I分子的α3结构域相互作用，稳定TCR/pMHC复合物；铰链区富含脯氨酸、苏氨酸和丝氨酸，具有高度构象柔性，其O-糖基化修饰模式随T细胞发育阶段动态变化，影响结合亲和力与信号传导；跨膜结构域为I型单次跨膜α螺旋，通过保守半胱氨酸残基形成二硫键稳定二聚体构型，决定膜定位与稳定性；胞质尾部中，CD8α通过CxC基序与Lck激酶形成锌离子配位复合物启动信号，CD8β则通过棕榈酰化修饰介导脂筏富集增强信号效率，同时胞质尾部与LAT存在竞争性结合，参与信号强度的精细调控。

CD8共受体（来源：Front Immunol.）

CD8αα与CD8αβ整体构象高度保守（Cα均方根偏差约1.16 ?），但二聚体界面面积存在差异，提示其与配体结合模式可能存在微妙区别。这种精细的结构分工，使CD8在抗原识别、信号传导及免疫应答调控中发挥多重功能，也成为抗体药物、体内CAR-T等创新疗法的重要靶点与工具。

对于低亲和力TCR（KD > 30 μM），CD8通过结合MHC-I α3结构域，显著增强TCR/pMHC复合物的稳定性，提升抗原识别敏感性。而对于高亲和力TCR（KD < 10 μM），CD8的参与则非必需。这一机制决定了CD8在免疫应答中的“门槛调控”角色。

CD8+T细胞激活（来源：Biochem Pharmacol.）

CD8通过胞质尾部招募Lck，Lck磷酸化CD3复合物的ITAMs，启动下游ZAP-70、LAT、SLP-76级联反应，最终诱导T细胞活化、增殖及效应功能。CD8αβ相较于CD8αα在信号放大效率上更具优势，主要归因于CD8β介导的脂筏定位和Lck富集。

CD8αβ在胸腺中参与CD8+ T细胞的阳性选择与成熟，而CD8αα在肠上皮内淋巴细胞中主要发挥共抑制作用，调节免疫耐受。从细胞亚群分布看，CD8αβ主要见于传统细胞毒性T细胞、记忆T细胞、NKT细胞、MAIT细胞和γδ T细胞，作为共受体增强T细胞与pMHC的亲和力；CD8αα则分布于肠上皮T细胞、树突状细胞、部分记忆T细胞和NK细胞，cd8aa具有免疫稳态调节功能。

CD8与MHC-I α3结构域的结合亲和力通常在KD 10–500 μM范围。值得注意的是，部分MHC-I等位基因（如HLA-A*68:01、HLA-E）与CD8结合极弱，定义为“非结合型”。此外，CD8亦与非经典MHC-I分子（如MR1、TL、CD1）相互作用，拓展了其在天然免疫与适应性免疫中的功能边界。

① 抗体药物：功能调控的三类路径

基于功能表型，抗CD8单克隆抗体可分为三类：

· 阻断型抗体：通过空间位阻或改变免疫突触构象，抑制T细胞活化，主要应用于移植耐受与自身免疫病模型。

· 增强型抗体：通过稳定CD8/MHC-I复合物或促进信号传导，增强T细胞效应功能，具有抗肿瘤应用潜力。

· 中性抗体：用于免疫PET成像，不干扰T细胞功能，适用于体内CD8+ T细胞分布的无创监测。

在单抗基础上，新一代多特异性抗体通过同时靶向CD8与肿瘤抗原或免疫调节分子，进一步提升了治疗精准性与协同效应。目前临床进展较快的代表性药物包括阿斯利康的AZD5492（三特异性抗体）与Asher Bio及阿斯利康合作开发的AB248（抗体融合蛋白），均处于临床开发阶段。

药物AZD5492和AB248作用原理（来源：SITC Annual Meeting）

② In Vivo CAR： CD8作为靶向性结合元件

In vivo CAR-T是通过静脉注射递送载体，直接在患者体内对T细胞进行基因重编程，使其表达嵌合抗原受体（CAR），从而瞬时或持久地转化为可精准识别并清除靶细胞的CAR-T细胞。通常会用脂质纳米颗粒（Lipid Nanoparticles，LNP）或慢病毒（Lentivirus，LV）等递送载体表面连接靶向抗体（如CD8抗体），形成抗体偶联递送载体，从而显著增强其对特定细胞（如T细胞）的识别与定位能力，实现精准治疗。

该策略的代表性进展来自Capstan Therapeutics与宾夕法尼亚大学团队2025年发表于《Science》的研究，首次在非人灵长类动物中验证了体内直接生成功能性CAR-T细胞的可行性。研究团队从头设计了一种新型可离子化脂质L829，通过CD8抗体修饰，实现了对CD8+ T细胞的高选择性mRNA递送，避免了对CD4+ T细胞的非特异性激活。

tLNP示意图（来源：Science.）

③ 细胞治疗中的结构元件：CD8铰链区与跨膜区的工程化应用

在CAR-T细胞治疗中，CD8主要作为药效增强元件而非独立靶点。CD8α的铰链区与跨膜区被广泛用于CAR结构设计，影响CAR的柔韧性、表达水平、信号强度及抗活化诱导细胞死亡能力。

传统CD8+T细胞与CAR-T细胞区别（来源：Biochem Pharmacol.）

从CAR结构中CD8铰链区与跨膜区的工程化应用，到CD8抗体修饰的体内CAR-T递送，基于CD8的多种策略已催生大量进入临床阶段的候选药物。下表汇总了部分处于临床I/II期的代表性管线，以供参考。

（来源：药渡）

在CD8相关药物的早期筛选、功能验证及质量控制环节，高品质重组蛋白是不可或缺的核心工具。ACROBiosystems 百普赛斯提供生物素标记、荧光标记及非偶联形式的CD8α与CD8αβ蛋白，可广泛应用于免疫检测、抗体筛选与活性验证，以及In Vivo CAR递送载体上抗体密度的检测。

★ 高纯度与均一性：SEC-MALS 验证纯度 ≥95%，分子量均一，无聚体或降解片段。

★ 高结合活性：ELISA 验证与抗 CD8α 抗体结合线性范围0.6-10 ng/mL，灵敏度高。

★ 即用型设计：荧光版本提供多种浓度的流式细胞术验证数据，无需自行标记，开箱即用。

★ 多形式可选：提供非偶联、生物素标记、荧光标记等多种形式，适配不同应用场景。

高纯度与均一性：SEC-MALS验证纯度≥95%，分子量均一

The purity of Human CD8 alpha, His Tag (Cat. No. CDA-H52H3) is more than 95% and the molecular weight of this protein is around 40-55 kDa verified by SEC-MALS.

高结合活性：线性范围0.6-10 ng/ml

Immobilized Anti-CD8 alpha Antibody, Mouse IgG2a (clone: OKT8) at 1 μg/mL (100 μL/well) can bind Human CD8 alpha, His Tag (Cat. No. CDA-H52H3) with a linear range of 0.6-10 ng/mL (Routinely tested).

即用型设计：可提供多种浓度的流式细胞术验证数据

1e5 of Mouse Anti-CD8 antibody coupled beads (5.5 μm) were stained with different concentration of Alexa Fluor 488-Labeled Human CD8 alpha Protein, His Tag (Cat. No. CDA-HA2H4) and negative control protein respectively, AF488 signal was used to evaluate the binding activity (QC tested).

量化的荧光/蛋白质（F/P）比值, 实现抗体密度精准定量

应用案例：验证CD8-LNPs的结合活性与靶向特异性

Alexa Fluor? 488-Labeled Human CD8 alpha Protein, His Tag (Cat No. CDA-HA2H6) was used to evaluate binding and targeting of CD8-targeted lipid nanoparticles (CD8-LNPs). After, CD8-LNPs were tested to deliver eGFP to immune cells in vitro. Flow cytometry and fluorescence analysis showed high eGFP expression specifically in CD8? cells, confirmed the efficient and selective targeting capability of CD8-LNPs. These results demonstrate the potential of CD8-LNPs for precise delivery of molecular cargo to CD8-expressing cell populations. (Data from Tiva Biosciences).

参考文献

1. Srinivasan S, Zhu C, McShan AC. Structure, function, and immunomodulation of the CD8 co-receptor. Front Immunol. 2024;15:1412513. Published 2024 Aug 26. doi:10.3389/fimmu.2024.1412513

2. Glatzová D, Cebecauer M. Dual Role of CD4 in Peripheral T Lymphocytes. Front Immunol. 2019;10:618. Published 2019 Apr 2. doi:10.3389/fimmu.2019.00618

 3. Ton Nu QC, Deka G, Park PH. CD8+ T cell-based immunotherapy: Promising frontier in human diseases. Biochem Pharmacol. 2025;237:116909. doi:10.1016/j.bcp.2025.116909

4. Hunter TL, Bao Y, Zhang Y, et al. In vivo CAR T cell generation to treat cancer and autoimmune disease. Science. 2025;388(6753):1311-1317. doi:10.1126/science.ads8473

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