前沿速递｜6月病原体RNA研究新进展

近年来，血清HBV RNA作为肝内cccDNA转录活性的替代标志物，在慢性乙型肝炎管理中的价值日益凸显。本期速递精选三篇最新研究，分别从HBsAg血清清除预测、疗效监测、慢性炎症机制及等角度，深入探讨HBV RNA的临床应用潜力。

01

Adding HBV RNA and HBcrAg to HBsAg Improves Prediction of HBsAg Seroclearance in NAs-Suppressed CHB Treated With Peg-IFN-α

(HBV RNA、HBcrAg联合HBsAg可提高对经NA治疗的慢乙肝患者接受聚乙二醇干扰素α治疗后HBsAg血清清除的预测能力)

发表期刊：Liver International（IF:5.2）

研究机构：Center of Infectious Diseases, West China Hospital, Sichuan University, Chengdu, China（四川大学华西医院感染性疾病中心）

通讯作者：Hong Tang（唐红，htang6198@hotmail.com）

内容摘要

研究背景：

 准确预测乙型肝炎表面抗原（HBsAg）血清清除，对于优化慢性乙型肝炎（CHB）的聚乙二醇干扰素α（Peg-IFN-α）治疗至关重要。虽然HBsAg是一个传统的预测指标，但HBV RNA和乙型肝炎核心相关抗原（HBcrAg）已成为潜在的新型生物标志物。然而，将这些标志物联合起来是否能提高HBsAg血清清除的预测价值尚不清楚。

研究方法： 

本研究纳入接受核苷（酸）类似物（NAs）治疗≥1年、HBV DNA<100 IU/mL、HBeAg阴性且HBsAg水平≤1500 IU/mL的CHB患者，并接受48周的Peg-IFN-α附加治疗。评估基线临床、生化及病毒学参数（HBsAg、HBV RNA和HBcrAg）对第48周HBsAg血清清除的预测价值。

研究结果：

在150例患者中，51例（34.0%）在48周Peg-IFN-α附加治疗后实现了HBsAg血清清除。基线HBsAg（OR 4.27，p<0.001）、HBV RNA（OR 6.78，p=0.004）和HBcrAg（OR 2.35，p=0.044）是HBsAg血清清除的独立预测因素。将HBsAg、HBV RNA和HBcrAg三者联合较单独使用HBsAg提高了预测准确性（AUROC 0.845 vs. 0.785）。满足HBsAg<200 IU/mL、HBV RNA<130 copies/mL和HBcrAg<3.5 log?? U/mL标准的患者，其HBsAg血清清除率（81.5%）显著高于仅满足其中一项或两项标准（28.1%）或均不满足（7.4%）的患者。

研究结论：
对于使用Peg-IFN-α治疗患者，与单独使用基线HBsAg相比，HBsAg、HBV RNA和HBcrAg的联合能更好预测HBsAg清除。

02

Serum HBV RNA as a biomarker for monitoring patients with chronic hepatitis B: Insights into the relationship with HBV DNA and HBeAg status

（血清HBV RNA作为监测慢性乙型肝炎患者的生物标志物：对HBV DNA与HBeAg状态关系的见解）

发表期刊：Asian Journal of Surgery（IF：3.5）

研究机构：Ningbo Mingzhou Hospital Laboratory, Ningbo, China（宁波明州医院检验科）

通讯作者：Jiayi Shen（沈佳怡，jys20251022@163.com）

内容摘要

研究背景：

血清HBV RNA来源于共价闭合环状DNA（cccDNA）转录，已成为一种与肝内cccDNA水平和转录活性密切相关的非侵入性生物标志物。本研究旨在评估532例CHB患者中血清HBV RNA与HBV DNA水平的相关性，通过HBeAg状态探讨检出率和表达模式，以评估HBV RNA在治疗监测中的临床实用性。

研究方法：

这项回顾性研究纳入了2023年1月至8月期间治疗的532例慢性乙型肝炎（CHB）患者（65.6%为男性；平均年龄46.5 ± 11.6岁）。其中，224例（79例HBeAg阳性，145例HBeAg阴性）接受了同步定量检测。纳入标准遵循2019年中国CHB指南，排除标准适用于孕妇或哺乳期女性以及合并感染HAV、HCV、HEV或HIV的患者。血清HBV RNA使用实时荧光恒温扩增试剂盒（上海仁度生物）进行定量，低于检测限的值记录为未检出。HBV DNA通过磁珠提取和ABI 7500系统实时PCR进行测量，<10 IU/mL定义为阴性。乙型肝炎标志物在罗氏cobas e601上分析（HBeAg<1.0 COI阴性）。

研究结果：

在所有受试者中，血清HBV RNA和HBV DNA显示出中等但显著的相关性（r=0.351，P<0.001）。按HBeAg状态比较显示，HBeAg阳性组中两种标志物的表达水平和阳性率均显著高于HBeAg阴性组（P<0.001）：HBV RNA阳性率为97.46%对比40.69%，HBV DNA阳性率为54.43%对比21.38%。HBeAg阳性患者的ROC曲线分析确定，HBV RNA阈值>3.17 log??拷贝/mL对预测HBeAg阳性具有高度预测价值（AUROC=0.961；95% CI：0.932-0.991），敏感性0.924，特异性0.945，PPV 0.944，NPV 0.926。此外，HBV RNA的AUROC显著高于HBV DNA（P<0.001），突出了HBV RNA在预测HBeAg状态方面的优越性能。

研究结论：

血清HBV RNA为肝内cccDNA提供了非侵入性替代标志物，改善了慢性乙型肝炎的治疗监测。在本研究中，超过一半（50.5%）的HBV DNA检测不到的患者HBV RNA仍为阳性，这强调了其在评估病毒活性和抗病毒疗效方面的价值。与HBV DNA相比，HBV RNA阴性可能更好地指示功能性治愈，支持其常规临床应用。然而，6.6%的患者表现出相反的模式——RNA阴性但DNA阳性——这可能反映了检测灵敏度或个体感染动态的差异。整合多种生物标志物可以优化治疗决策。未来的前瞻性队列应在治疗期间追踪HBV RNA动态变化，以验证其预后效用。

03

HBV pgRNA Induces Chronic Inflammation in an IL-1β-Dependent Manner 

（HBV pgRNA 以 IL-1β 依赖性方式诱导慢性炎症）

发表期刊：Frontiers in Immunology（IF：5.9）

研究机构：Laboratory of Microbiology, Dept. of Medicine, Democritus University of Thrace, Alexandroupolis, Greece

通讯作者：Aikaterini Skeva（skevakaterina@hotmail.com）、Theocharis G. Konstantinidis（theoxari_ko@yahoo.gr）

内容摘要

研究背景：

慢性乙型肝炎是一种广泛存在的乙型肝炎感染形式，若不加监测和治疗，会出现严重并发症。此前有报道称，前基因组RNA可作为HBV转录活性的间接标志物在血液循环中被检测到。本研究旨在比较pgRNA阳性和pgRNA阴性的CHB患者的转录组谱，并评估其在先天免疫中的作用。

研究方法：

本研究共纳入88名正在接受核苷（酸）类似物治疗的CHB患者。测定了病毒载量和基因型、HBV pgRNA以及生化和病毒学标志物。对8名HBeAg阴性CHB患者的样本进行了测序。其中4名患者HBV pgRNA阳性，其余为阴性。这些数据通过生物信息学工具进行处理。生物信息学分析揭示了常见的通路，如血小板活化和中性粒细胞脱颗粒，为此组织了实验设置。研究了血小板活化以及血小板-中性粒细胞相互作用。此外，还研究了白细胞介素IL-1β、IL-17A和LL-37的合成与表达。

研究结果：

研究人群中HBV pgRNA阳性患者的比例为18.1%。关于通过两种不同分析进行的转录组分析，我们鉴定了参与血小板活化和中性粒细胞脱颗粒通路的常见差异表达基因。随后，在用HBV pgRNA阳性血清刺激的血小板中观察到自噬的诱导和肽LL-37的从头合成。此外，血小板-中性粒细胞相互作用的联合研究揭示了一种促炎表型的形成，其特征为中性粒细胞中高水平的IL-1β，伴随极少的NET形成。总之，这些发现旨在证明CHB患者肝组织中IL-1β和LL-37的过表达。

研究结论：

本研究表明，HBV pgRNA以自噬依赖性方式激活血小板。此外，血小板-中性粒细胞轴负责一种IL-1β过表达的促炎表型。

往期回顾

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上海仁度生物科技股份有限公司（股票代码：688193）成立于2007年，是国内最早一批专注于RNA分子诊断技术和产品的生命科学企业之一，致力于开发临床需求尚未满足的创新诊断技术和产品。公司拥有RNA实时荧光恒温扩增（SAT）的独家专利技术平台，以该技术平台为基础自主研发了一系列分子诊断试剂和设备一体化产品，专注于为生殖、呼吸、消化、血液、食品、环境安全等领域病原体的精准诊断、有效防控和个性化诊疗提供解决方案。