兔视网膜新生血管模型助力长效抗VEGF药物药效评价

频繁注射困境驱动抗VEGF药物长效化研发趋势

病理性VEGF过表达驱动的视网膜及脉络膜新生血管，是湿性年龄相关性黄斑变性、增殖性糖尿病性视网膜病变及早产儿视网膜病变等多种致盲性眼病的共同病理基础。经过近二十年的临床推广，玻璃体腔注射抗VEGF药物已成为此类疾病的标准治疗方案，显著降低了患者的致盲风险。然而，目前已上市的抗VEGF药物需要每隔几个月进行一次玻璃体腔注射，长期频繁的给药不仅增加了眼内感染的潜在风险，也给患者带来了沉重的就医负担和心理压力，导致临床中患者依从性不足的问题始终难以解决。为应对这一临床痛点，全球眼科药物研发正加速向长效化方向迈进。从双特异性抗体（如法瑞西单抗，已在临床中实现最长每16周一次的给药间隔）、Fc融合蛋白（如阿柏西普8mg高剂量剂型，正在推进每12至16周给药方案），到眼内缓释植入剂及AAV基因治疗等新兴技术路线，不同平台的抗VEGF药物管线均在积极探索更长的药效持续时间，力求从根本上减轻患者的治疗负担，改善长期预后。

表1. 已上市眼科抗VEGF药物信息表

注：nAMD表示湿性年龄相关性黄斑变性；DR表示糖尿病视网膜病变，DME表示糖尿病黄斑水肿；RVO-ME表示视网膜静脉阻塞继发黄斑水肿，PIGF表示胎盘生长因子；Ang-2表示血管生成素-2。

表2. 在研部分眼科抗VEGF药物信息表

注：ASRS表示美国视网膜专家学会；ARVO表示视觉与眼科研究协会；PDGFR表示血小板衍生生长因子受体。

对比分析：传统急性模型vs兔视网膜新生血管模型

长效抗VEGF药物研发的核心评价指标，是药物的药效持续时间，这也是直接决定临床给药间隔的关键参数。在急性损伤模型中，受限于病变的自然消退周期，研发团队仅能观察到短期的病变改善，无法判断更长时间窗内的药物作用。常用的激光诱导脉络膜新生血管模型，通过激光灼伤Bruch膜诱发新生血管，本质是创伤修复反应，病变会随伤口愈合自然消退，仅能支持短期药效评价（啮齿类约1-2周，非人灵长类约4-6周）。氧诱导的啮齿类动物视网膜病变模型通过控制环境中的氧气含量诱导视网膜新生血管，病变通常1-2周就会进入消退期。

不同于急性损伤模型的修复式病程，兔视网膜新生血管（RNV）模型的新生血管与渗漏状态会持续稳定存在，不会随时间自然消退。这种无自愈特性，为长效药物的药效时长评价提供了稳定的观察基础，可以在给药后的数月甚至更长时间节点，通过眼底荧光血管造影（FFA）定量检测血管渗漏的抑制率，追踪渗漏复发的时间节点，直接对比不同候选药物的作用半衰期，实现对药物长效性的精准量化。

兔视网膜新生血管模型提供长效药效的精准量化平台

Müller细胞从内界膜呈放射状分布到达外界膜，是视网膜的骨架，对视网膜结构起主要支持作用。DL-α-氨基己二酸（DL-α-AAA）是一种选择性胶质细胞毒素，能够特异性损伤视网膜Müller细胞，破坏血-视网膜屏障的完整性，进而诱导视网膜新生血管的生成与持续性的血管渗漏。

昭衍眼科实验室通过单次玻璃体腔注射DL-α-AAA成功诱导兔视网膜新生血管模型。在造模后2周可观察到新生血管的形成，4周时开始观察到高荧光渗漏，8-12周时兔视网膜新生血管与渗漏进入稳定期，之后眼底病变长期持续稳定存在。我们监测到造模后32周视网膜新生血管与渗漏仍稳定存在，文献报道跟踪观察36个月无自行恢复迹象。

兔眼的玻璃体腔容积与眼球结构和人眼较为接近，能够适配玻璃体腔注射、视网膜下给药、脉络膜上腔给药等多种临床常用的给药方式，同时支持重复开展FFA、眼底无赤光影像（BR）、光学相干断层扫描（OCT）等活体无创检测，同一实验动物可以完成长期的连续追踪，有效降低个体差异对实验结果的干扰，病理机制也更贴近临床慢性眼底病的真实发生过程。

兔RNV模型支持多维度的药效评价终点，能够覆盖不同类型长效药物的研发需求，为长效药物提供精准量化平台。影像层面，可通过FFA定量测量渗漏面积，同时结合BR定性分析新生血管形态特征，作为长期药效追踪的核心指标；在分子生物学层面，可检测玻璃体、视网膜组织中VEGF-A蛋白及mRNA的表达水平，验证药物对靶点的长期抑制作用；在组织病理学层面，可通过H&E染色评估药物对视网膜新生血管的抑制作用。

抗VEGF疗法的长效化，是临床需求驱动的必然研发方向。一款成功的长效抗VEGF药物，不仅需要分子层面的长效作用设计，也需要匹配能够真实反映长期药效的临床前评价体系。从急性损伤模型到慢性损伤模型的迭代，本质上是眼科新药研发不断向临床真实需求靠拢的体现，能够帮助研发团队提升数据的转化价值，降低后续的研发风险。昭衍眼科实验室通过构建标准化兔RNV模型为抗VEGF新药研发长效化发展提供临床前支持。

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昭衍新药（股份代码：603127.SH / 6127.HK）成立于 1995 年，是中国最早从事药物非临床评价的企业化机构。公司在北京、苏州、广州及美国加州、波士顿等地建有符合国际标准的动物实验设施与配套实验室，总面积逾20万平方米，是国内规模最大、服务能力最完整的非临床CRO企业。

公司拥有CNAS/ILAC认可及通过中美欧日韩多国GLP全面检查的资质，并通过国际AAALAC动物福利认可，构建了符合国际标准的质量管理体系。业务范围涵盖药物发现、药物非临床评价、临床试验服务（I-IV期）、药品质量检定及上市后再评价，实现药物全生命周期研究支持；同时提供实验动物、模式动物以及农药、兽药和医疗器械的安全性评价服务。

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