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近日，开封市妇产医院联合郑州大学第一附属医院、贝瑞基因，成功为一个少汗型外胚层发育不良家系明确致病变异，并精准实施产前诊断，成功帮助胎儿规避了遗传风险。
01
一次不寻常的产前咨询
一个被“怪病”困扰了六代人的家庭
2026年6月26日，开封市妇产医院医学遗传科首席专家冯杏琳主任接诊了一位特殊孕妇。孕19周的孕妇，腹中胎儿每长大一天，她的焦虑就加重一分——因为她的家族里，横跨六代、已有9位亲人被同一种“怪病”困扰：均有少毛、牙齿缺损、少汗等症状。
冯杏琳主任分析家系图后，判断该家系符合X连锁隐性遗传外胚层发育不良，对家系中先证者先行全外显子组测序（WES）。
7月21日，报告回来了——结果令人意外：未检测到与先证者临床表型相关的致病/疑似致病性基因变异；仅检出苯丙酮尿症相关PAH致病性变异杂合携带，与“无汗缺牙”毫无关系。
病因，再次成了谜。
02
三代全基因组测序
提示EDA基因内含子变异
面对“未见异常”的WES报告，冯杏琳主任凭借多年临床经验，判断该家系仍存在问题，不应就此止步。为此，冯杏琳主任一边联系市妇产医院医学影像科翟莉莉主任为咨询者（孕妇）做加急四维超声及性别鉴定；同步沟通郑州大学第一附属医院遗传与产前诊断中心孔祥东主任，会诊并商讨解决方案。
会诊意见指出：WES主要检测编码区，如果致病变异在内含子深处或者是复杂结构变异，很容易漏掉。时间紧急，最好的方案就是患儿直接上HiFi长读长全基因组测序（三代测序）检测明确病因。贝瑞基因是国内较早开始在临床开展三代测序的检测机构，具有丰富的检测经验。考虑孕妇孕周较大，时间紧迫，三方专家立刻召开线上会议，围绕检测方案展开深入讨论并迅速启动绿色通道，争分夺秒推进各项工作，在极限的时间内完成检测。
真相浮出水面：
受检者（先证者）样本检测到EDA基因内含子变异，依据ACMG/AMP指南评级为意义未明。
经公共数据库查询，EDA（OMIM:300451）基因的突变会导致Ectodermal dysplasia 1,hypohidrotic,X-linked（少汗型外胚层发育不良1型）（OMIM:305100），Tooth agenesis,selective,X-linked 1（选择性牙齿发育不全1型）（OMIM:313500）。此家系符合少汗型外胚层发育不良1型的临床特征。
03
家系共分离验证后
成功实施产前诊断
报告发出的当晚，三方立即进行了二次线上讨论。专家们结合患者临床表型、家系遗传方式及三代全基因组检测结果，综合判断该EDA变异极大概率为致病变异。但按照产前诊断的规范与伦理要求，仍需对家系成员进行验证，通过家系共分离分析提升致病性证据等级。
随后，采集7名家系相关成员外周血进行基因变异验证，验证结果显示：该家系中3名男性患者（包括先证者）及孕妇均检出EDA基因内含子变异，4名健康男性均未检出该变异，结果符合家系共分离规律，印证了专家团队尤其是孔主任的判断——至此，笼罩这个家族多代的“病因之谜”终于有了明确答案。
对这位准妈妈而言，自怀孕以来的每一天都是煎熬，检测的每一步推进，也是在为她一层层卸下心头重负。明确致病变异后，随即对孕妇行羊水穿刺产前诊断，采用PCR结合Sanger测序，针对胎儿EDA基因内含子变异进行检测。结果显示：胎儿未检测到该变异。这个消息让孕妈妈如释重负，终于可以安心地迎接一个健康的新生命的到来。
04
与时间赛跑的一个月
从咨询者（孕妇）签署知情同意书到诊断，从三代到验证再到产诊，仅用一个月的时间，即对胎儿作出了明确的产前诊断。整个流程无缝衔接，完全得益于开封市产前诊断中心多年来应对复杂病例的丰富经验。
据了解，为更好应对疑难高危病例，2021年，开封市产前诊断中心依托开封市妇产医院优势资源，组建了产前诊断（母胎医学）多学科会诊（MDT）团队，汇聚具备产前诊断资质的高级职称专家及产诊实验室骨干力量，形成技术精湛的多学科诊疗矩阵，整合医学遗传科、产科、影像科、新生儿科等优质资源，实行“患者不动、专家联动”机制，针对高龄妊娠、胎儿结构异常、染色体/基因异常、复杂双胎等复杂病例开展一站式联合会诊，实现早发现、早诊断、早干预，最大限度降低严重出生缺陷风险。
明确诊断及一系列紧密操作，阻断了该家庭再生育外胚层发育不良患者的遗传风险，成为我国利用三代测序技术诊断该病的首个案例，也是开封市妇产医院利用高精准HiFi长读长全基因组测序技术，联合我国上级医疗、检验机构开展遗传病精准诊断零的突破。
这也提醒广大的遗传咨询医师和临床检验师：对基因检测报告中临床意义未明者，切勿简单视为阴性结果，应结合临床表型与家系资料综合评估，否则可能导致错误的遗传咨询与生育决策。
据介绍，HiFi长读长全基因组测序采用单分子实时（SMRT）测序技术，对全基因组DNA进行高准确度、长读长测序。下机数据依托贝瑞基因自主研发的Verita Trekker?变异检测系统和Enliven ?变异注释解读系统完成生物信息学分析与解读。
少汗型外胚层发育不良
科普小贴士
外胚层发育不良（ectodermal dysplasias）是一种罕见病。是指一组两个或更多外胚层器官（毛发、指甲、牙齿和汗腺）发育异常，但是没有其他系统损害的遗传性疾病，包括10余种临床表现，致病基因和发病机制各异，涉及多种遗传方式的疾病。
临床表型特征：
外胚层发育不良中，相对比较常见的类型是少汗型外胚层外胚层发育不良（hypothermic ectodermal dysplasia），可以由EDA、EDAR、EDARADD等基因变异导致，其中EDA变异占比约60%。典型的临床表现是少毛、缺牙、无汗三联征。患者常常伴有皮肤干燥，湿疹等表现，有特殊的面容（前额突出、眼周黑圈、鞍鼻、厚嘴唇）。患者因为严重的牙齿异常（缺牙、尖牙）而多就诊于口腔科。患者因无法出汗调节体温，常在夏季出现体温升高，容易中暑。部分患者伴有智力低下。
遗传方式与相关致病基因：
少汗型外胚层发育不良中，EDA基因位于染色体Xq11.3，其变异引起的X连锁隐性遗传外胚层发育不良。男性患者的母亲，由于X染色体失活，可以有部分临床表现，如缺牙、尖牙、部分躯体出汗减少等。
EDAR基因及EDARADD基因变异导致的外胚层发育不良分别为常染色体显性或隐性遗传，相对罕见。
该家系的77人中有9位患者，
无一进行就诊及基因诊断。
这提醒广大群众要有优生优育意识，
对一些原因不明的疾病，
尤其是罕见病，应高度重视，
做到早发现、早诊断、早干预，
从源头降低患儿出生的风险。
本文转载自开封网公众号
*本文内容针对特定用户群，包括贝瑞基因的员工、客户、股东、医疗专业人士。本文可能包含一些针对各种检测及诊疗方法的介绍，该类信息只作为知识提供，不应被视为诊疗指导或建议，不能取代向医生或其他医疗专业人士进行咨询，您必须向医生或其他医疗专业人士咨询。
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