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资讯 同样是革兰氏阴性菌，为什么 AKK 菌不会引发 “炎症反应”？在肠道菌群研究中，A. muciniphila（AKK菌）是近年来最受关注的菌之一。越来越多研究发现，它的存在往往与更低的炎症水平以及更好的代谢状态相关。但从微生物学的角度看，这件事其实有些反常。
因为AKK菌属于革兰阴性菌。而在传统认知中，革兰阴性菌外膜上的脂多糖（LPS）往往会触发免疫系统的炎症反应，因此也被称为“内毒素”。当人体识别到某些细菌的LPS时，会通过TLR4受体迅速启动炎症信号级联，这是机体抵御感染的重要机制。
如果按照这一逻辑推断，AKK菌似乎也应该具有类似的炎症潜力，但实际观察却并非如此。无论是在动物研究还是人体研究中，AKK菌的丰度往往与炎症水平下降以及代谢改善相关。这种看似矛盾的现象，直到最近才在分子层面逐渐得到解释。
2024年9月发表于Nature Communications的一项题目为“The lipooligosaccharide of the gut symbiont Akkermansia muciniphila exhibits a remarkable structure and TLR signaling capacity”的研究终于解开了这个谜团。科学家发现，AKK产生的外膜分子缺少典型LPS中的O-抗原结构，因此被归类为脂寡糖（LOS）。正是这种独特的结构，决定了它对糖脂代谢的独特调节能力。
AKK菌的非典型外膜结构
在经典结构中，LPS通常由三部分组成：脂质A、核心寡糖以及O-抗原多糖重复单元。可以把这一结构理解为一个“分层结构”：脂质A嵌在细菌外膜中，核心糖链向外延伸，而O-抗原则形成更长的多糖链。许多致炎性细菌的LPS都具有较长的O-抗原结构，这也是它们容易引发强烈免疫反应的重要原因之一。
而AKK菌的情况不同。研究发现，它的外膜分子缺少O-抗原重复单元，因此被归类为LOS，而不是典型的LPS。结构上的这一差异，意味着它与免疫系统的相互作用可能会有所不同。
不过，仅仅缺少O-抗原还不足以解释AKK菌的免疫特性。进一步的结构分析显示，它的分子构型还有更独特之处。
结差异来自AKK菌独特的核心结构
通过高分辨质谱和核磁共振分析，研究人员发现AKK菌的LOS在两个方面表现出明显不同。首先，它的核心糖链结构比许多已知的LOS更长，也更加复杂。研究解析出两种不同长度的寡糖结构，这在细菌外膜多糖中并不常见（图1）。
图1 A. muciniphila 的LOS化学结构。
更重要的是，AKK菌的脂质A并不是单一结构，而是由多种不同形式组成，包括不同酰化程度以及不同磷酸化状态的变体（图2）。脂质A是LPS或LOS中直接与免疫受体结合的部分，因此其结构差异会直接影响免疫系统的识别方式。
图2 LOS和脂质A的质谱。
典型致炎性细菌的LPS像是一把“标准钥匙”，插入免疫系统的受体后往往会迅速触发强烈反应。而AKK菌的脂质A更像是一组形态略有差异的钥匙组合，它们与受体的结合方式并不完全相同，从而产生不同的信号结果。
免疫系统如何响应这种结构？
为了解这种结构差异是否真的会影响免疫反应，研究人员进一步进行了体内和体外实验。在体内实验中，研究者将纯化的AKK菌LOS注射到小鼠体内，并检测肝脏中相关免疫基因的表达变化。结果显示，与典型炎症信号相关的TLR4并没有明显增强，而TLR2的表达却显著上升，其水平甚至超过TLR4一百倍以上（图3）。同时，一种具有抗炎作用的细胞因子IL-10也明显增加（图3）。
图3 A. muciniphila 的LOS在小鼠体内诱导肝脏mRNA表达。
为进一步确认是哪一部分结构在发挥作用，研究人员又在细胞模型中分别测试了完整 LOS、单独的糖链以及单独的脂质A。实验结果显示，完整LOS可以同时激活TLR4和TLR2，但如果将结构拆分，糖链几乎不产生信号，而脂质A仍然能够明显激活TLR2（图4）。TLR2与TLR4受体激活实验这些结果说明，AKK菌的LOS并非完全不被免疫系统识别，而是通过一种不同于典型内毒素的方式与免疫受体互动。
图4 A. muciniphila的LOS及其结构组分介导的TLR4与TLR2激活
AKK菌的结构特性为其健康应用奠定机制基础
从这项研究可以看到，革兰阴性菌并不一定都会产生相同的免疫效应。即使在同一类分子结构中，细微的构型差异也可能改变免疫系统的响应方式。正是这些细微但关键的结构变化，使得AKK菌在激活免疫反应时，更偏向一种相对温和、可调节的信号模式，而不是典型的强炎症反应。
这也为许多研究观察到的现象提供了分子层面的解释——为什么AKK菌在肠道中往往与较低的炎症水平和更好的代谢状态相关。
从更实际的角度来看，这种结构所带来的免疫信号特征，也为AKK菌在代谢健康与炎症调节方向的研究和应用提供了重要的机制基础。
参考文献：
Garcia-Vello, P., Tytgat, H.L.P., Elzinga, J. et al. The lipooligosaccharide of the gut symbiont Akkermansia muciniphila exhibits a remarkable structure and TLR signaling capacity. Nat Commun 15, 8411 (2024).
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