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对血友病患者来说，“缺什么，补什么”几乎是治疗的常识——缺凝血因子，就定期输注凝血因子。但这条路有它的代价：频繁静脉输注、出血风险仍在、部分患者还会产生抑制物。如果换一个思路：不“补”了，而是让凝血系统自己重新找回平衡呢？
这个想法正在从概念走向证据。
发表于《Blood》的一项临床前研究，评估了人源化抗活化蛋白C（APC）抗体SR604——它想做的，不是粗暴压住天平的一侧，而是精准拨动调节杆：有选择地抑制APC的抗凝活性，同时保留APC的细胞保护与内皮屏障功能。
01
为什么会想到“不补了”？
凝血系统，像一架精密的“天平”。
血管受损时，人体需要及时形成凝块以减少出血；与此同时，抗凝系统也在发挥作用，避免凝血反应失去控制。促凝与抗凝并非彼此对立，而是共同维持动态平衡。
血友病A和血友病B分别由凝血因子VIII（FVIII）和凝血因子IX（FIX）缺乏引起。凝血因子替代治疗是当前的重要治疗方式，而近年来，一条不同的研究思路受到关注：不直接补充缺失因子、而是通过调节天然抗凝通路，尝试让凝血与抗凝重新趋于平衡，这就是凝血“再平衡”。
在这一思路中，活化蛋白C（activated proteinC，APC）是一个值得研究的靶点。APC是蛋白C抗凝通路的重要组成部分，可通过灭活FVa和FVIIIa，限制凝血反应进一步放大。抗凝的同时，APC还参与细胞保护、炎症调节以及内皮屏障功能。
这带来一个关键问题：能否抑制APC的抗凝活性，同时尽可能保留其非抗凝功能？
02
SR604 能“有选择地”抑制，凭的是什么？
SR604正是为回答这个问题而设计。
研究团队基于此前获得的小鼠单克隆抗体HAPC1573，经过人源化和亲和力成熟，构建了人源化IgG4抗体SR604。SR604的互补决定区包含4个氨基酸突变，旨在增强其与人APC的结合。
随后，研究团队从体外凝血实验、动物止血模型、功能选择性和药代动力学等方面，对SR604进行了临床前评价。
答案藏在两组数据里。
60倍：与APC结合更紧密？
SR604结合亲和力提高60倍
首先来看分子结合能力。表面等离子共振结果显示，SR604与人APC的平衡解离常数（KD）为0.288nM；其亲本抗体Humab-14的KD为17 nM。报告显示，SR604的结合亲和力约提高60倍，主要表现为解离速度减慢。
不误伤：
与其他血浆蛋白无可检测结合
在所采用的检测条件下，SR604未与人蛋白C及所检测的其他人血浆蛋白显示可检测到的结合。不过，结合亲和力提高并不等于临床疗效提高，这些结果目前反映的仍是特定实验条件下的分子结合特征。
03
初步效果如何？
带着“选择性”的设计，研究进入功能评价。
体外：凝血时间被浓度依赖性地缩短
在蛋白C被激活的体外凝血实验中，SR604可浓度依赖性地缩短多种凝血因子缺乏血浆的凝血时间。
以在FVIII缺乏血浆和FIX缺乏血浆为例。论文报告的90%抑制浓度（IC90）分别为0.25μg/mL和0.49μg/mL。研究还观察了FV、FVII、FX、FXI或vonWillebrand因子缺乏血浆中的变化。
这些数据提示，选择性抑制APC的抗凝活性可能具有调节凝血平衡的潜力。（但必须区分：体外凝血指标属于实验室结果，不能据此推断人体用药剂量或临床获益。）
小鼠模型：止血改善
研究采用了表达人蛋白C的血友病A和血友病B小鼠模型。
在尾部出血实验中，小鼠于实验前24小时接受SR604皮下注射。论文报告，从0.05mg/kg剂量起可观察到失血量下降；在0.2mg/kg剂量下，两类模型小鼠的失血量得到进一步改善。在该实验条件下，其结果与研究设置的FVIII或凝血酶原复合物阳性对照处于相近水平。每组包含6只小鼠。
6/6vs3/6
这是更直观的一组对比数据。
研究还使用针刺膝关节损伤模型，模拟关节出血。与未接受相应预处理的模型组相比，损伤前接受0.2mg/kg SR604的小鼠，其关节肿胀、滑膜及间质组织增生等指标有所减轻。14天观察期内，SR604组模型小鼠均存活；而两个未处理的凝血因子缺乏组中，各有3/6只小鼠在损伤后6天内死亡。
这些结果提示了SR604在特定血友病动物模型中的止血相关潜力。但动物实验的剂量、干预时间及结局不能直接外推至患者，也不能据此认定与现有治疗具有临床等效性或优效性。
功能性选择：
非抗凝功能的影响受到重点考察
研究以HPC4作为机制对照：两种抗体，在实验中表现有何不同？
比较维度 | HPC4（机制对照） | SR604 |
作用方式 | 阻断蛋白C激活，影响APC多种功能 | 选择性抑制APC抗凝活性 |
炎症模型表现 | 加重炎症反应及相关损伤指标 | 未观察到相应加重现象 |
其他保护功能 | 影响APC非抗凝功能 | 实验提示部分保护功能得以保留 |
研究者还在表达人蛋白 C 的血友病小鼠中，观察了单次皮下注射100mg/kgSR604 后 14 天内的情况，未报告明显毒性表现。
但这是一项时间有限、样本和观察范围有限的临床前实验，不能替代系统毒理学评价，更不能等同于人体安全性结论。
04
离患者还有多远？
疗效之外给药方式及药物体内维持时间也值得关注。
食蟹猴实验提供了新线索。
在食蟹猴药代动力学研究中，SR604以0.3mg/kg静脉或皮下给药后，论文报告的半衰期分别为171小时和202小时；皮下给药生物利用度为106%。
动物药代数据可为后续研究设计提供参考，但人体中的暴露水平、给药间隔、剂量选择和个体差异，均需通过规范的临床研究确定。
05
从临床前证据到临床价值，
中间还需要回答什么？
这项研究从分子结合、体外凝血、动物止血模型、功能选择性及药代动力学多个层面，对SR604进行了探索，也为“通过抑制天然抗凝通路来再平衡凝血”提供了临床前证据。
目前，论文数据主要来自体外实验及动物模型；小鼠实验采用的是表达人蛋白C的特定模型；短期毒性观察不能回答长期、重复给药及罕见风险问题；动物药代结果也不能直接预测人体给药方案。SR604 在人体中的有效性、安全性、免疫原性、血栓风险、适用人群及获益—风险特征，仍需由临床研究和监管审评进一步评价。
凝血与抗凝之间的平衡十分精密。新的研究路径令人期待，而科学严谨的意义，正是在看到潜力的同时，也准确标出尚未抵达的地方。SR604能否真正回答这些问题，需要临床研究给出证据——我们也期待“莱士方案”给出的答案。
临床前研究：已经探索了什么？ | 走向临床应用：还需要回答什么？ |
1. 分子层面：评估SR604与APC的结合特征 2. 体外层面：观察凝血因子缺乏血浆的凝血时间变化 3. 动物层面：观察血友病小鼠的止血相关表现 4. 功能层面：考察对APC非抗凝功能的影响 5. 药代层面：获得食蟹猴的初步药代数据 | 1. 人体中的有效性与安全性如何？ 2. 长期、重复给药及血栓风险如何？ 3. 免疫原性及个体差异会带来什么影响？ 4. 哪些人群可能获益，获益与风险如何权衡？ 5. 人体剂量及给药间隔应如何确定？ |
参考文献：
Jiang M, Yang F, Jiang Y, et al. Safety and efficacy of an anti-human APC antibody for prophylaxis of congenital factor deficiencies in preclinical models. Blood.2023;142(12):1071-1081.doi:10.1182/blood.2023020005.
撰稿：王钧乙
编辑：薛乃菲
排版：唐皆历
声明：本资料为仅用于学术会议或活动的专业资料，旨在促进医药信息的沟通和交流，仅供医疗卫生专业人士参考。有效期至2028-11-05，审批号P-HEM-FVIII-202611-001。
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