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资讯 嵌合抗原受体自然杀伤细胞（CAR-NK）是近年来细胞免疫治疗领域的重要研究方向。通过基因工程改造，NK细胞可表达特异性识别肿瘤相关抗原的嵌合抗原受体（CAR），从而增强对肿瘤细胞的识别与杀伤能力。
与CAR-T不同，NK细胞本身具有多种天然杀伤机制，可通过NKG2D、DNAM-1等活化受体识别异常细胞，也能通过CD16介导抗体依赖的细胞毒作用，并释放穿孔素、颗粒酶等发挥杀伤作用。因此，CAR-NK的设计不仅要考虑CAR介导的特异性识别，还需兼顾NK细胞固有的杀伤功能。此外，CAR-NK具有较低的GvHD风险和开发异体现货型产品的潜力，但仍面临体内持续性不足、肿瘤浸润受限及免疫抑制性肿瘤微环境等挑战。本文将围绕CAR-NK的靶点选择原则，梳理其在血液系统肿瘤和实体瘤中的代表性靶点，介绍NK细胞固有免疫受体的整合策略，并探讨当前CAR-NK研究面临的主要挑战。
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一、CAR-NK靶点选择的基本原则
1. 肿瘤特异性与安全性
理想靶点应在肿瘤细胞中高表达、在重要正常组织中低表达，以降低on-target/off-tumor毒性风险。对于在正常组织中也有表达的肿瘤相关抗原，需要进一步评估其表达水平、组织分布与抗原密度，不能仅凭肿瘤组织中的高表达下结论。
2. 与NK细胞天然杀伤机制的协同
NK细胞能够通过多种活化与抑制性受体识别靶细胞，CAR介导的特异性识别可以与这些固有通路形成互补，提高细胞对肿瘤的识别与清除能力。这也使CAR-NK的受体设计具有一定的灵活性：除常见的CD3ζ等信号元件外，还可以根据NK细胞的信号特点，采用NKG2D跨膜区、2B4、DAP10或DAP12等来源于NK细胞信号通路的功能元件，以优化受体表达和细胞活化效果。不过，不同信号元件的实际效果仍取决于CAR构型、细胞来源及具体组合，需要通过功能实验验证。
3. 抗原异质性与免疫逃逸
肿瘤细胞内部及不同患者之间可能存在抗原表达差异，单一靶点容易受到抗原下调或丢失的影响。双靶点、多靶点及逻辑门CAR是扩大抗原识别范围、降低抗原逃逸风险的重要研究方向。此外，NK细胞天然杀伤机制可以为CAR依赖性识别提供补充，但其作用受到肿瘤细胞自身免疫逃逸机制的影响，并不能完全避免抗原丢失导致的治疗失败。
图1 CAR-NK的主要结构设计形式[PMID: 35371071]
4. 细胞来源与制备可行性
外周血、脐带血、NK-92细胞系及iPSC衍生NK细胞均是CAR-NK研究中常见的细胞来源，不同来源的NK细胞在扩增能力、功能特征及基因修饰效率等方面存在差异。例如NK-92易于扩增和工程化改造、可批量制备，但通常需要辐照后使用以避免其在体内持续增殖；iPSC衍生NK细胞则可以实现标准化批量生产，并可在细胞分化过程中引入NKG2D跨膜区、2B4共刺激域等NK优化元件。因此靶点与CAR结构的选择需要与具体细胞平台一并评估。
二、血液系统恶性肿瘤靶点
血液系统肿瘤是CAR-NK临床研究最集中的领域。与实体瘤相比，这类肿瘤的细胞谱系标志物相对明确，部分靶点在肿瘤细胞中具有较稳定的表达，CD19、BCMA、CD22等因此成为研究重点。
1. CD19：B细胞恶性肿瘤的经典靶点
CD19是B细胞表面的跨膜糖蛋白，在B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）及部分非霍奇金淋巴瘤中广泛表达，也是较早进入CAR-NK临床研究的靶点之一。一项Ⅰ期临床研究采用BaEV假型慢病毒载体制备CD19 CAR-NK细胞，治疗8例复发或难治性大B细胞淋巴瘤患者，ORR为62.5%，其中4例达到完全缓解。研究未观察到CRS、神经毒性或GvHD。
2. CD22与CD20：应对CD19抗原逃逸
CD22和CD20同样是B细胞恶性肿瘤的重要表面抗原。部分患者在接受CD19靶向治疗后，肿瘤细胞可能出现CD19表达下调或丢失，导致疾病复发。因此CD22、CD20等替代靶点，以及CD19/CD22等双靶点CAR-NK设计受到关注，旨在扩大肿瘤细胞识别范围，降低单一抗原丢失导致的免疫逃逸风险。
3. BCMA：多发性骨髓瘤的重要靶点
B细胞成熟抗原（BCMA）主要表达于浆细胞及部分成熟B细胞，是多发性骨髓瘤细胞免疫治疗的重要靶点。除CAR-T外，BCMA CAR-NK也已成为相关研究的重点方向。已报道的三代BCMA CAR-NK-92细胞，对骨髓瘤细胞系及患者原代骨髓瘤细胞均表现出优于亲本NK-92的细胞毒作用，IFN-γ与颗粒酶B分泌也显著增加，并在皮下瘤模型中显示出抗肿瘤活性。此外，GPRC5D、SLAMF7和CD138等也在多发性骨髓瘤CAR-NK研究中受到关注。
4. CD33与CD123：急性髓系白血病的潜在靶点
CD33和CD123在部分急性髓系白血病（AML）细胞中高表达，但在正常髓系细胞与造血干/祖细胞上也有表达，靶向后存在损伤正常造血系统的风险。因此，相关研究正在探索通过逻辑门控、自杀基因及其他安全性调控策略，提高CAR-NK的靶向选择性和可控性。
此外，CD38也是多发性骨髓瘤等血液系统肿瘤的候选靶点。但由于部分NK细胞自身也可能表达CD38，构建CD38 CAR-NK时需要关注潜在的自相残杀问题，并结合细胞来源及表达情况评估是否需要进行相应优化。
总结
CAR-NK通过整合CAR介导的特异性识别与NK细胞天然杀伤机制，为肿瘤免疫治疗提供了新的研究方向。从CD19、BCMA等血液肿瘤靶点，到CD33、CD123等存在正常组织表达风险的候选靶点，不同靶点的选择都需要综合考虑抗原表达特征、肿瘤异质性及细胞来源。未来，如何优化CAR结构、整合NK细胞固有信号通路，并提高其在实体瘤微环境中的浸润与持续性，将是CAR-NK研究的重要方向。
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