【资讯周报】一周三款基因细胞治疗产品FDA批准上市，实现各自适应症零突破

【资讯周报】一周三款基因细胞治疗产品FDA批准上市，实现各自适应症零突破 GeneTherapy和元生物 GeneTherapy和元生物 微信号 gh_3062352091aa 功能介绍 分享基因治疗领域前沿信息，助力基因治疗造福人类！ 发表于 收录于合集 #分享产业新闻，服务基因治疗 181 个 #资讯周报 1 个 第1期 | 20230630行业资讯周报GCT GLOBAL NEWS 本周精选热点事件全球首款杜氏肌营养不良AAV基因疗法Elevidys获批上市，定价320万美元全球首款糖尿病细胞疗法Lantidra获FDA批准上市全球首款A型血友病基因疗法ROCTAVIAN获FDA批准，定价290万美元*按发布时间先后顺序排列Part 01首款杜氏肌营养不良AAV基因疗法Elevidys获批上市，定价320万美元美国时间6月22日，Sarepta Therapeutics公司于宣布其与罗氏（Roche）联合开发的AAV基因疗法Elevidys（delandistrogene moxeparvovec，SRP-9001）获美国食品和药物管理局（FDA）加速批准上市，用于治疗 4-5 岁、可独立行走的杜氏肌营养不良（DMD）儿童。此外，该药品在外显子8和/或外显子9上存在缺失突变的DMD儿童中禁用。这是世界范围内首款获批上市的杜氏肌营养不良AAV基因疗法，一次给药长期有效，据悉，该药物定价为320万美元（史上第二贵基因治疗产品）。+ 下方滑动查看详情??SRP?9001 药物是一款基于AAV载体的基因疗法，其搭载的DNA包含一个截短型抗肌萎缩蛋白基因，该基因受MHCK7 启动子/增强子的控制，能够优先在心肌和骨骼肌中的表达。病毒血清型为恒河猴 74 型 (rAAVrh74) ，是非人类灵长类动物来源的，预期可以降低患者对载体具有预存抗体的可能性（大约 13.9?15% 的目标人群中存在针对 AAVrh74 的抗体）。 抗肌萎缩蛋白是一种排列在肌肉细胞膜内部的蛋白质，它充当细胞外基质和细胞内细胞骨架之间的纽带。抗肌萎缩蛋白由 24 个重复序列组成（在下图中用 R 表示），他们可以像弹簧一样卷曲和展开以响应机械应变，保护相对脆弱的肌膜。抗肌萎缩蛋白的功能依赖于几个关键区域，这些区域可以将抗肌萎缩蛋白定位到肌膜并将其锚定到细胞内：肌动蛋白结合域ABD与作为细胞骨架一部分的肌动蛋白结合；重复域 R 1- R3 、 R 10 - R12有助于结合抗肌萎缩蛋白相关复合物，该复合物将抗肌萎缩蛋白连接到细胞外基质；灵活的铰链区可以让抗肌萎缩蛋白在这些重要的连接之间加以柔性的缓冲。尽管抗肌萎缩蛋白被认为是一种大蛋白，但其只要表达出了这些关键锚定点，即使删除了部分的重复区域也可以保持一定的功能。例如许多轻症的DMD患者，就是因为能够部分表达具有一定功能的DMD蛋白，从而获得了较好的生理水平。SRP-9001的设计就是受到这点的启发，设计出的截短型的DMD蛋白，其中包含了肌动蛋白结合域区域ABD、完整的肌膜结合区域 R1?R3、富含半胱氨酸的区域CR以及柔性的铰链H1、H2 和 H4。关于DMD杜氏肌营养不良症 (DMD) 是一种特征明确、罕见、进行性和致命的 X 连锁神经肌肉单基因疾病，DMD 在美国发病率约为5000 分之一（男性）。DMD 是由DMD基因突变引起的，该突变阻止了正常抗肌萎缩蛋白的表达。作为突变的结果，患有 DMD 的个体在他们的肌肉中产生功能性低或者没有功能的抗肌萎缩蛋白。这种缺乏功能性抗肌萎缩蛋白是导致DMD 病症的唯一原因。抗肌萎缩蛋白会在人体多种组织中表达，包括骨骼肌、平滑肌和心肌。缺乏功能性抗肌萎缩蛋白的临床影响是进行性的肌肉萎缩和无力。患有DMD的男孩在出生时就已经出现了肌肉损伤，在2岁左右，运动发育较同龄人出现明显迟缓。平均在6.3岁左右， DMD 病人的运动能力就达到了此生的顶峰。到 8 岁时，大多数患者不能独自从地板上站起或爬楼梯。到 10 至 14 岁时，患者会失去行走能力并不得不依赖轮椅。DMD 是一种可以影响全身所有肌肉类型的多系统疾病，在10-20岁期间，病患心脏和呼吸系统的能力会下降。DMD 患者最常见的死亡原因是呼吸衰竭、呼吸道感染、心肌病和心律失常，平均预期寿命仅有28.1 岁。相关阅读点击下方文字跳转【行业资讯】FDA正式受理DMD基因治疗药物SRP-9001的BLA上市申请Part 02全球首款糖尿病细胞疗法Lantidra获FDA批准上市美国时间6月28日，CellTrans公司开发的细胞治疗药物Lantidra获美国食品药物监督管理局（FDA）批准上市，用于治疗1型糖尿病。这是全球获批上市的首款由胰腺细胞制成的同种异体胰岛细胞疗法。+ 下方滑动查看详情??1 型糖尿病是一种慢性自身免疫性疾病，需要终身护理，包括需要通过每日多次注射或使用泵持续输注胰岛素来维持血糖水平。1 型糖尿病患者每天还会进行几次血糖检查，以指导其用药或护理。此外，1型糖尿病还会有低血糖的症状，出现的低血糖的风险是非常高的，据统计显示，一型糖尿病的患者大约有4%直接死于低血糖。FDA 生物制品评估和研究中心主任、医学博士Peter Marks说：“严重低血糖是一种危险的病症，可能导致意识丧失或癫痫发作，该药物的获批上市是有史以来第一个治疗 1 型糖尿病的细胞疗法，为患有 1 型糖尿病和反复严重低血糖的患者提供了一种额外的治疗选择。”Lantidra 的主要作用机制被认为是通过输注的同种异体胰岛 β 细胞来分泌胰岛素。在一些 1 型糖尿病患者中，这些输注的细胞可以产生足够的胰岛素，因此患者不再需要服用胰岛素（通过注射或泵送）来控制血糖水平。Lantidra 通过单次输注注入肝门静脉。根据患者对初始剂量的反应，可以进行额外的 Lantidra 输注。Lantidra 的安全性和有效性在两项非随机临床试验中进行了评估，总体而言，21 名参与者一年或更长时间不需要服用胰岛素，其中 11 名参与者1到5年不需要胰岛素治疗，10 名参与者超过5年不需要胰岛素治疗。与 Lantidra 相关的不良反应因每位参与者而异，具体取决于他们接受的输注次数和随访时间长短，最常见的不良反应包括恶心、疲劳、贫血、腹泻和腹痛等。 Part 03全球首款A型血友病基因疗法ROCTAVIAN获FDA批准，定价290万美元2023年6月29日，Biomarin宣布其A型血友病基因疗法Valoctocogene roxaparvovec获美国食品药物监督管理局（FDA）批准，商品名为ROCTAVIAN。此前，该产品已于2022年8月获得欧盟批准上市。ROCTAVIAN为全球首款A型血友病基因疗法，Biomarin为其制定的价格为290万美元。+ 下方滑动查看详情??本次获FDA批准上市的ROCTAVIAN（BMN 270）是以AAV5为载体，使用人源肝特异性启动子HLP驱动B domain删除了的人凝血因子八的表达，在3’ 端BMN 270 则配备了一个短的合成polyA。FVIII 基因全长太大，编码区约为 7.0 kb，远远超出 AAV 衣壳的包装能力，并且全长的 FVIII 蛋白在细胞内表达效率非常低。因此大家在血友病 A 基因治疗上，针对FVIII蛋白做出了很多的优化，其中包括对B domain的修改或删除、密码子优化、使用微型启动子、超大载体、双载体、消除Furin蛋白蛋白酶切割位点以及引入糖基化位点等等。在BMN 270的设计中，他们使用了一个仅有251nt的小的肝脏特异性启动子 (HLP)，FVIII蛋白也被删除了B domain。此外，FVIII A2 和 A3 结构域通过编码来自 B 结构域的 14 个氨基酸 (SQ) 序列的 DNA 连接，并且 SQ 序列包含弗林蛋白酶切割位点 (hFVIII-SQ)。BMN 270 产生的 FVIII 蛋白具有与 BDD（B domain-deleted） 重组蛋白（例如 Xyntha）相似的氨基酸序列。Xyntha 是一种常用的重组 FVIII 替代产品，已被证明安全且耐受性良好，不会增加中和抗体的生成。因此采用这个分子，可以降低对 AAV 基因治疗后产生新免疫反应的可能性。此外，决定使用 AAV5 载体递送 FVIII 基因则是基于有效性和安全性考虑。科研人员发现， AAV2 载体的转导效率受到了病人免疫系统的影响：AAV2 在人类中广泛流行，超过 70% 的个体中都有针对于 AAV2 的中和抗体。有小组报告称，AAV2 (10%–60%) 和 AAV1 (3%–67.7%) 的中和因子血清阳性率最高，而 AAV8 (1%–19%) 和 AAV5 的中和因子血清阳性率最低(3.2%–9%)。因此，AAV5 可能会成功治疗更多的患者。此外，FVIII 的过度表达可导致 UPR 或与 ER 相关的细胞应激反应，最终导致细胞凋亡。因此，重要的是要确定启动子强度、密码子优化和 FVIII 构建体选择的平衡是否会产生具有临床意义的 FVIII 血浆水平，而不会在体内诱导细胞的应激反应。BMN 270在这一点上，也做到了很好的平衡。FDA批准ROCTAVIAN（valoctocogene roxaparvovec）上市的决定是基于该药物临床开发项目的整体数据，包括全球性III期临床试验GENEr8-1的结果，GENEr8-1 临床研究结果显示，与入组前一年的数据相比，单次输注valoctocogene roxaparvovec后，受试者的年出血率（ABR）显著降低，重组凝血因子VIII（F8）蛋白制剂使用频率降低，或者体内血液中F8活性显著增加。在接受治疗4周后，受试者的年F8使用率和需要接受治疗的ABR分别降低了99%和84%，统计学差异显著（p<0.001）。安全性良好，没有受试者出现F8因子抑制、恶性肿瘤或血栓副作用，也没有报告与治疗相关的严重不良事件 (SAE)。关于BioMarinBioMarin Pharmaceutical成立于1997年，总部在美国加州的Novato，是一家专注于罕见遗传疾病治疗的公司。在其成立的年代，医学界对罕见病的研究以及罕见病的治疗都是十分稀少的。罕见病较小的市场规模、和巨大的研发难度，都让医药公司对这一领域望而却步。BioMarin则是逆势而上，他们以治疗粘多糖贮积症 I（或 MPS I）的药物Aldurazyme 为起点，创立了BioMarin并在同年推动了该药的临床试验，最终在2003 年Aldurazyme获得了批准，成为了首个获批的用于治疗粘多糖贮积症 I的酶替代疗法。如今，BioMarin已经拥有了PALYNZIQ、Brineura、Vimizim、Kuvan、Naglazyme、Aldurazyme等多个治疗罕见病如PKU、CLN2、MPS的药物，以及多个以AAV为载体的基因治疗药的研发管线。相关阅读点击下方文字跳转【行业资讯】BioMarin向FDA重新提交A型血友病基因治疗药物ROCTAVIAN的上市申请Source:1. https://www.fda.gov2. Sarepta Therapeutics3. CellTrans4. Biomarin5. 公众号“医药笔记”6. 公众号“细胞与基因治疗领域”END编辑 | Moya审核 | Eleonore转载及其他广告合作请联系：moyachy0724（微信）// 免责声明* 和元生物内容团队专注于介绍基因和细胞治疗领域研究进展，本文仅作信息交流之目的，不代表平台立场；* 本文仅供医疗健康专业人士学习参考之用，个人需向医疗健康专业人士进行咨询，以获得个人医疗建议；* 本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不构成任何投资意见和建议，请以官方/公司公告为准；* 如有涉及版权问题，请及时与我们联系，我们将给予删除或下线处理。和元生物（股票代码：688238）全面、大规模、高灵活性的基因治疗载体GMP生产平台，通过提供：①质粒、腺相关病毒、慢病毒等载体产品；②溶瘤疱疹病毒、溶瘤痘病毒等多种溶瘤病毒产品；③CAR-T、NK、干细胞等细胞治疗产品；④mRNA等核酸药物的技术研究、工艺开发和GMP生产服务，满足客户的Non-IND、IND、临床阶段、商业化阶段基因治疗载体制备需求，加快基因治疗药物的发现、药学研究、临床和商业化进程，推动基因治疗行业发展。以“赋能基因治疗，共守生命健康”为使命，基于近5,000平方米的基因载体研发生产综合平台、超10,000平方米的GMP生产平台，以及77,000平方米的精准医疗产业基地，目前已累计服务150+基因与细胞治疗CDMO项目，协助客户获得中美等多国临床试验批件20+个。和元生物将坚持以客户为中心、以提供专业服务为己任，打造国际领先的基因和细胞治疗CXO集团企业，推动基因治疗行业发展，造福人类健康！赋能基因治疗，共守生命健康长按识别二维码，关注我们