回顾性研究丨ALA光动力治疗宫颈和阴道上皮内瘤变的有效性和安全性

01. 背景

高危人乳头瘤病毒（hr-HPV）感染在全球范围内呈逐年上升和年轻化趋势，其可导致女性下生殖道上皮内瘤变和肿瘤。在过去的几年里，中国宫颈癌的发病率和死亡率都显著上升。

下生殖道上皮内瘤变分为低级别鳞状上皮内病变（LSIL）和高级别鳞状上皮内病变（HSIL）。LSIL包括宫颈上皮内瘤变（CIN）1级和阴道上皮内瘤变（VaIN）1级，通常与短暂的HPV感染有关，预后良好。HSIL包括CIN2/3和VaIN2/3，如果不及时治疗，具有发展为宫颈癌的高风险，尤其是CIN3。虽然SIL的治疗方法较多，但这些治疗方法都存在一些局限性。例如，宫颈锥切术破坏子宫结构，可能导致流产和早产，且手术往往难以完全切除分布广泛的阴道病变；物理疗法，包括CO2激光和冷冻治疗，有效率约60-80%，对于多发性、皱褶和无法平整的病灶，其疗效较差，且可能损伤邻近正常组织。

光动力疗法（PDT）是一种基于光敏剂（PS）、光源和氧相互作用的药械联合技术。PDT治疗过程中，PS靶向富集于肿瘤组织或增生旺盛的组织，然后在特定波长的光源照射下与氧相互作用产生大量活性氧物质，直接杀伤病变组织，同时保护正常组织不受影响。氨基酮戊酸（ALA）是第二代光敏剂，也是PDT常用的光敏剂。目前，氨基酮戊酸光动力疗法（ALA-PDT）已被用于治疗多种女性下生殖道疾病，具有疗效显著、不良反应轻微的优势。

本研究旨在评估ALA-PDT治疗宫颈或阴道上皮内瘤变的有效性和安全性，为ALA-PDT在下生殖道上皮内瘤变中的临床应用提供参考。

02. 研究方法

 2.1  研究人群 

一项回顾性研究纳入2020年3月至2023年8月在北京大学第三医院妇科门诊就诊的患者。这些患者经阴道镜检查和组织病理诊断为CIN/VaIN，并接受ALA-PDT治疗。

纳入标准：CIN2/3、VaIN2/3，以及持续1年以上且有强烈治疗意愿的持续性CIN1/VaIN1患者；阴道镜检查充分，保留可分析的阴道镜图像；颈管搔刮术（ECC）未提示更高级别病变。排除标准：合并或可疑肿瘤；卟啉症或对红蓝光光敏；存在严重的合并症（如肝肾功能异常、凝血功能异常、心力衰竭、哮喘发作等）无法控制；全身性急性感染或不稳定状况。

收集患者临床资料，包括年龄、HPV感染类型、液基薄层细胞学检测（TCT）、病灶分布特征、宫颈转化区、阴道微生态、生育史、手术史等。

 2.2  hr-HPV、细胞学检查和阴道镜下组织活检 

检测14种高危型HPV DNA，包括HPV 16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66和68。HPV或细胞学结果异常的患者将转诊阴道镜检查。

 2.3  ALA-PDT治疗 

患者取截石位，用0.9%氯化钠清洁阴道。在阴道镜下进行醋酸白试验和碘试验，确定治疗范围。使用新鲜配制的20% ALA凝胶浸泡医用纱布，覆盖宫颈面，并将浸泡过的无菌棉条填充宫颈管，确保所有病灶都被覆盖，特别是当病灶延伸到宫颈管或宫颈鳞柱交界不可见时。ALA的用药剂量是38 mg/cm2。然后，将充满纱布的避孕套插进阴道，以固定敷药的纱布和棉条。封包3.5±0.5h后照光（635nm，功率密度80mW/cm2）25-30分钟。对于宫颈管病灶，将光纤插入颈管内照射。

治疗疗程根据患者个体情况确定，患者治疗1-3个疗程不等，每个疗程包含3次ALA-PDT治疗，单次治疗间隔7-14天，避开月经期。

 2.4  疗效评估和随访 

对于HSIL患者，治疗后3-4周行阴道镜检查。所有患者在治疗后6个月和12个月随访。根据HPV、TCT和必要时的阴道镜下活检来评估疗效。如果病情稳定或进展，患者和医生讨论是否接受更多次的PDT治疗或接受其它治疗。

主要疗效终点是治疗结束后即刻、6个月和12个月的病理缓解。阴道镜检查或活检未发现SIL病灶认为完全缓解（CR）。疾病缓解是指反复阴道活检证实LSIL。疾病持续是指患者治疗前后的病灶分级一致。

次要疗效终点是治疗后6个月的hr-HPV缓解率。此外，研究还评估了治疗后6个月和12个月的复发率。记录了治疗期间和随访观察到的不良反应。

 2.5  统计分析 

使用IBM SPSS 24.0进行统计分析。通过单变量和多变量回归分析来评估影响临床疗效和复发的因素。

03. 研究结果

 3.1  患者特征 

研究纳入303例CIN2/3、VaIN2/3，以及持续1年以上且有强烈治疗意愿的持续性CIN1患者。

 3.2  治疗疗效 

● 3.2.1 ALA-PDT治疗CIN1、CIN2和CIN3的患者缓解率分别是93.1%、90.6%和88.5%

根据治疗后阴道镜检查结果，CIN 2和CIN 3的患者缓解率（完全缓解+疾病缓解）分别为90.6%（135/149）和88.5%（23/26）。对于CIN1，治疗后6个月的患者缓解率是93.1%（61/72）。26例CIN 3患者中，7例累腺，经不同次数ALA-PDT治疗后都得到缓解。

● 3.2.2 ALA-PDT治疗VaIN2和VaIN3的患者缓解率分别是87.3%和77.8%

根据治疗后阴道镜检查结果，VaIN2和VaIN3的患者缓解率分别为87.3%（41/47）和77.8%（7/9）。对于VaIN2或VaIN3患者，子宫切除术后阴道残端病变似乎难以治疗，但差异无统计学意义（P= 0.089）。

 3.3  随访期间的复发情况 

PDT治疗后，25例（8.2%）患者疾病持续，接受其他治疗。

截至2024年2月底，所有患者均达到6个月随访点。其中，达到1年、2年、3年和4年随访点的患者分别有61例、79例、57例和42例。随访期间，12例HSIL患者复发，但复发患者均未出现疾病进展。

 3.4  12个月随访，HPV总清除率达85.7% 

6个月随访时HPV总清除率为72.5%（216/298），12个月随访时为85.7%（239/279）。

 3.5  不良反应轻微且患者耐受性好 

最常见的不良反应是阴道分泌物增加（62.38%）。其他不良反应包括腹痛（61.38%）、外阴瘙痒（4.62%）和阴道出血（31.68%）。关于腹痛，50.49%的患者表现为轻度疼痛（VAS 1-4分），9.57%的患者表现为中度疼痛（VAS 5-7分）。此外，没有患者出现大量阴道出血。所有不良反应均可耐受，无患者因不良反应而停止治疗。

 3.6  ALA-PDT不影响患者生育和分娩 

27名患者通过自然受孕或辅助生殖技术成功怀孕。其中，23名患者已经成功分娩了健康胎儿，4名患者还在妊娠中。

04. 讨论

虽然SIL的治疗方法较多，但这些传统治疗方法都存在一些局限性。PDT是一种无创疗法，通过多种机制发挥治疗作用，包括：①直接杀伤肿瘤细胞；②破坏肿瘤血管；③诱导抗肿瘤免疫。CIN局限于宫颈上皮基底膜以上2-3mm的上皮组织。VaIN局限于阴道上皮，深度为0.1-1.5mm。ALA可被整个上皮层吸收，635nm红光可穿透上皮3-5 mm深度。这使得ALA-PDT治疗CIN和VaIN成为可能。

既往有一项研究发现ALA-PDT治疗LSIL的缓解率为84.88%。另一项研究比较了ALA-PDT与CO2激光治疗LSIL的临床疗效。结果显示，治疗后4-6个月两者疗效相似；治疗后12个月，ALA-PDT组的完全缓解率显著更高。在本研究中，ALA-PDT治疗后6个月，持续性CIN1的患者缓解率为93.1%，与其他研究结果相似。

随着PDT技术的推广，其对HSIL的有效性也逐渐得到验证。据研究报道，ALA-PDT治疗CIN2患者的有效率为86.3-92%。然而，这些研究大多样本量小、随访时间短和患者选择标准严格（排除了有多种合并症、切除后复发、病变面积大、免疫功能障碍等）。相比之下，本研究样本量大、随访时间长，且本研究显示CIN2患者的缓解率为90.6%。既往研究很少纳入CIN 3患者，而本研究在充分评估病情并获得患者知情同意后纳入了一些CIN 3患者。在本研究中，ALA-PDT治疗CIN3的患者缓解率达88.5%，这支持了ALA-PDT在CIN3患者中的临床应用。由于部分患者有颈管病变，研究将ALA凝胶浸泡的无菌棉条插入颈管，并将光纤延伸至颈管照光，这对清除颈管病变非常重要。

研究考虑了部分患者治疗失败的可能原因，包括ALA没有充分应用到病变表面，病变部位靠近阴道穹窿或粘附在阴道壁上，光源难以充分照射。如果治疗疗效不理想，需要通过阴道镜评估。对于ALA-PDT后持续HSIL患者，如果可见病灶明显减少，可以通过增加治疗次数来提高疗效。

此外，ALA-PDT对hr-HPV感染也具有较好的清除效果。根据文献报道，宫颈癌前病变PDT后HPV清除率为53.4%-94.4%。Cang等报道了57例接受ALA-PDT治疗的HPV感染患者，治疗后6个月HPV18的清除率为100%，HPV16清除率为87.5%，其他12种hr-HPV的清除率为48.8%。另一项研究中，20名hr-HPV（HPV 16/18）感染患者接受ALA-PDT治疗，80%的患者实现了病毒清除。GuL及其同事分析了接受PDT治疗的LSIL患者的HPV清除率。PDT治疗后3个月，HPV清除率为64.34%；治疗后6个月，HPV清除率上升至82.54%。在本研究中，治疗后6个月，总体HPV清除率为72.5%，12个月时达到85.7%。

安全性方面，患者的主要不良反应包括腹痛、阴道分泌物增多、外阴瘙痒、阴道出血，但所有患者均能耐受，且未发生严重不良反应，证实ALA-PDT具有较好的安全性。

对于有生育需求的患者，治疗时除了要清除病灶，还需要保留患者正常的宫颈解剖结构和功能，考虑治疗是否会影响未来的生育能力和胎儿及新生儿健康。传统治疗方法存在治疗后宫颈狭窄、宫颈机能不全、胎膜早破、早产等风险。据研究报道，LEEP术后患者的早产风险为2%，CKC术后早产风险为4%。当手术切除深度大于10-12mm时，患者早产风险增加3倍。一项研究分析了10例接受ALA-PDT治疗的宫颈或外阴病变患者，治疗后所有患者均未发生不孕症，且均生下健康足月婴儿。Ahn TG等报道了2例宫颈癌患者在接受ALA-PDT联合其他治疗后足月妊娠分娩。Yang等使用ALA-PDT治疗5例妊娠期尖锐湿疣患者，有效率100%，且ALA-PDT对母亲和胎儿均无不良影响，所有患者均分娩出健康婴儿。本研究同样证实ALA-PDT能够安全、有效地治疗女性下生殖道上皮内瘤变，且不影响患者的生育能力。

05. 结论

本文改写自：Han Q, Guo H, Wu Z, Shi J, Zhang X. Efficacy and Safety of 5-Aminolevulinic Acid Photodynamic Therapy for Treating Cervical and Vaginal Intraepithelial Neoplasia. Pharmaceutics. 2024 May 7;16(5):627. doi: 10.3390/pharmaceutics16050627. 

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