“直击”心血管 | AAV精准靶向心肌细胞

心脏是人类和其他动物体内的一种肌肉器官，是循环系统中最主要的器官。心脏通过血管泵送血液，泵出的血液将氧气和营养物质输送到组织，同时将二氧化碳等代谢废物输送到肺部。其中心肌细胞（Cardiomyocytes, CM）是构成心脏的主体，主要承担心脏的节律性活动，与各种类型的心肌病、心力衰竭、心律失常、心脏再生障碍等心血管疾病相关。AAV介导的精准基因递送为心血管疾病的机制研究以及治疗探索提供了新的契机。

一、AAV9血清型+cTnT启动子

AAV9血清型通常被认为在小鼠心脏基因递送中具有比较强的优势。心肌肌钙蛋白T （cTnT）同工型由TNNT2基因编码，在心肌中表达。许多研究证明cTnT启动子具有心肌特异性，因此AAV9-cTnT常用于靶向小鼠心肌细胞。

·经验一·

组胺信号传导在心力衰竭中起着至关重要的作用。组胺N-甲基转移酶（HNMT）是心脏中清除组胺的主要酶，但其在心力衰竭中的作用尚不明确。复旦大学附属中山医院的研究团队探讨了HNMT介导的代谢-表观遗传学相互作用在心力衰竭中的作用，揭示了HNMT是驱动心力衰竭进展的关键分子。研究人员利用和元构建的AAV9-cTnT-Hnmt在心肌细胞中特异性过表达HNMT，发现即使在不施加额外压力负荷的情况下，单纯过表达HNMT即足以引发心功能损害。

图1 HNMT过表达导致心脏功能障碍

（Jinyan Zhang, et al., European Heart Journal, 2026）

·经验二·

心脏移植是终末期心力衰竭的根治性且最有效的治疗方法，而供体心脏常通过静态冷保存（SCS）来减缓关键的生物过程从而实现有效保存。华中科技大学同济医学院附属协和医院的研究团队开发了一种新的供体心脏获取和保存方法。研究人员发现利用晶体心脏停搏液进行心脏停搏灌注，可通过上调NR4A3和代谢重编程改善供体心脏的保存和功能。在探究NR4A3表达变化与促炎性NFκB通路关系的过程中，研究人员依靠和元构建的携带cTnT启动子的AAV载体，在小鼠心脏中过表达NR4A3，结果显示NR4A3过表达会抑制NFκB信号通路，减轻SCS诱导的小鼠心脏损伤。

图2 NR4A3过表达对小鼠心脏SCS期间NFκB通路的影响（Yixuan Wang, et al., Science Bulletin, 2025）

·经验三·

脓毒症是一种危及生命的全身性炎症性疾病，常导致心肌损伤，目前针对这种并发症的治疗策略疗效有限。天津医科大学研究团队在近期发表的文章中探讨了ΔE3泛素连接酶2 (DTX2) 在脓毒症诱导的心肌损伤中的潜在作用及其治疗意义。研究人员利用AAV9-cTnT-Flag-Dtx2，在心脏特异性过表达DTX2，发现可改善体内心脏功能。从机制上讲，DTX2与转铁蛋白受体1 (TfR1) 直接相互作用，促进TfR1降解并调节铁代谢。实验中给小鼠注射AAV9-cTnT-shTfR1，结果显示TfR1基因沉默显著抑制了铁死亡，并减轻了Dtx2敲除脓毒症小鼠的心肌损伤。实验过程中使用的AAV载体全部由和元生物提供。

图3 心脏特异性过表达Dtx2可改善心功能，减轻败血症引起的心肌肥大和纤维化

（Chang Liu, et al., Cell Death and Differentiation, 2026）

二、【强推！】AAV-Heart系统

AAV-Heart系统是和元推出的特异性靶向心肌细胞的产品。研发测试结果显示，尾静脉注射AAV-Heart系统转导心脏比传统的AAV9-cTnT更高效，并且几乎不会泄漏到肝脏或骨骼肌中，特异性好。AAV-Heart系统中用到了和元优化的心肌细胞特异性启动子cTnTo，相较于传统的cTnT启动子，cTnTo的启动效率更高。

图4 AAV-Heart系统感染效果

·经验一·

慢性心理压力与心肌疾病密切相关，但其病理过程及相关机制尚不明确。2025年7月，Advanced Science刊登的一篇文章揭示了皮质酮（CORT）-糖皮质激素受体（GR）-LAMA5轴可能代表慢性心理应激诱导心肌细胞肥大的潜在机制和治疗靶点。研究人员给大鼠尾静脉注射和元提供的AAV-Heart载体，实现大鼠心脏中Lama5基因表达的靶向性敲低，结果显示抑制LAMA5可挽救体内心肌细胞肥大。

图5 LAMA5KD可逆转CMS诱导的心肌细胞增大

（Chuanjing Zhang, et al., Advanced Science, 2025）

·经验二·

成熟的哺乳动物心肌细胞高度利用脂肪酸依赖的有氧呼吸来高效产能，而胚胎和新生儿的心肌细胞更倾向于无氧糖酵解，这种转变的潜在分子机制尚未完全阐明。青岛大学基础医学院的研究团队发现，circNCX1（即circSLC8A1）能够促进线粒体融合和线粒体通透性转换孔的关闭，从而增强心肌细胞的线粒体功能并促进其代谢重塑。研究人员利用和元构建的AAV-Heart载体在小鼠心脏中敲低circNCX1，结果扰乱线粒体动态，最终导致心脏功能暂时下降。

图6 circNCX1的心脏特异性沉默会扰乱线粒体的动态变化，并暂时降低心脏功能

（Heng Zhang, et al., International journal of biological macromolecules, 2025）

·经验三·

扩张型心肌病（DCM）是导致心力衰竭和猝死的主要原因。磷蛋白（PLN）第14位精氨酸的缺失（PLN-R14del）会导致SERCA2α功能紊乱和PLN聚集，是DCM的常见病因。中国科学院上海药物研究所的科研团队发现，通过AAV-Heart系统递送PLN-L31A/I40A可阻断PLN-R14del与SERCA2α的相互作用，但不影响后者的功能，在小鼠和人类心肌细胞中均显示出治疗效果。实验中用到的AAV由和元构建。

图7 PLN L31A/I40A的表达为PLNR14del/R14del小鼠提供了保护作用

（Zi-yang Chen, et al., Acta Pharmacologica Sinica, 2026）

和元助力

上述经验案例中提及的AAV载体均由和元生物构建。

和元生物可提供多款特异性靶向心肌细胞的AAV产品，满足您的不同实验需求，更有丰富的产品应用经验供您参考。欢迎咨询！

参考文献

[1] Zhang J, Jiang H, Liu L, et al. Histamine N-methyltransferase upregulation, cardiac hypertrophy, and heart failure. Eur Heart J. Published online January 22, 2026. 

[2] Wang Y, Wang Z, Dong C, et al. Initial cardioplegic flush with crystalloid cardioplegia improves donor heart preservation and function via NR4A3 upregulation and metabolic reprogramming. Sci Bull (Beijing). 2025;70(10):1673-1690. 

[3] Liu C, Liu J, Yin M, et al. Deltex E3 ubiquitin ligase 2 prevents sepsis-induced myocardial injury through degrading TfR1 via promoting K27-linked ubiquitination. Cell Death Differ. Published online March 2, 2026. 

[4] Zhang C, Song Y, Jin X, et al. Chronic Psychological Stress Induces Cardiomyocyte Hypertrophy Through Corticosterone-Glucocorticoid Receptor-LAMA5 Axis. Adv Sci (Weinh). 2025;12(36):e14659. 

[5] Zhang H, Li J, Wang Y, Li Q, Song L, Li M. CircNCX1 contributes to mitochondrial fusion in cardiomyocyte by mediating the expression of mitofusin 2. Int J Biol Macromol. 2025;329(Pt 2):147738. 

[6] Chen ZY, Guo R, Wang M, et al. PLN-L31A/I40A for the treatment of inherited heart disease caused by PLN-R14del mutations. Acta Pharmacol Sin. 2026;47(5):1191-1203. 

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