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资讯 近日，由华大基因联合复旦大学、青岛市妇女儿童医院等多中心团队完成的青岛西海岸新区万例新生儿全基因组（WGS）前瞻性队列研究正式发表于Nature Health（DOI: 10.1038/s44360-026-00147-5）。
研究纳入9,992名新生儿，历时近5年长期随访，系统对比了全基因组测序（WGS）与常规生化筛查、靶向耳聋基因筛查的临床效能。结果表明：WGS可检出传统方法完全漏诊的单基因遗传病，并对初筛阴性但后期发病的患儿实现“数据回溯确诊”，为国内新生儿筛查体系升级提供了重要循证依据。
图片来源：Nature Health
研究概况：近万例
本土新生儿大型前瞻性
队列研究落地青岛西海岸
该研究于2020年7月至2021年1月在青岛西海岸新区连续招募9,992名出生3天内的新生儿，全部采集足跟干血片，随访截至2025年3月31日。筛查范围聚焦214个致病基因、覆盖222种可干预单基因遗传病。同步设置三组对照检测：
01
常规生化筛查
时间分辨荧光免疫法（TRFIA）检测苯丙酮尿症（PKU）和葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症（G6PD）；串联质谱（MS/MS）筛查48类遗传代谢病。
02
靶向耳聋基因筛查
4个基因（GJB2、GJB3、SLC26A4、MT-RNR1）的20个中国人群热点突变。
03
新生儿物理听力筛查
耳声发射（OAE）和自动听性脑干反应（AABR）。
入组基线：男婴5161例 (51.7%)、女婴4831例 (48.4%)，平均孕周39.2±1.6周，早产儿占3.5%；项目经青岛妇儿、华大双伦理审批，原始变异数据已存入国家基因组数据库（GVM000685）。
图1：QDnewborn研究整体入组与筛查流程图
重磅研究结果：WGS
精准检出传统筛查漏诊患儿，
实现阴性样本回溯确诊
1
被忽视的高危缺口：
显性单基因病，常规产检 “看不见”
在9,992例新生儿中，WGS初步检出268例（2.7%）携带致病或疑似致病变异（P/LP）；经父母家系验证，剔除5例变异位于同一条染色体上（顺式排列）的假性携带者，剩余263例为真正的高风险阳性。在完成临床随访的184个家庭中（失访84例），最终19例新生儿获得临床确诊，对应病种明细如下：
最关键的发现是，这19例确诊患儿中，有8例（42.1%）被传统全套筛查完全漏诊（包括生化、耳聋panel和物理听力筛查）。这8例分布于遗传性耳聋（多数）、Wilson病及代谢病，直接证明了WGS在弥补现有筛查盲区上的独特价值。
图2：WGS初筛阳性分层统计图
2
初筛阴性、后期发病患儿的回溯重分析：
42.1%找到病因
该研究的另一大亮点是对19例WGS初筛阴性、但在婴幼儿阶段陆续出现异常症状的患儿，调取其新生儿期原始WGS数据重新进行生物信息学分析。结果：8例（42.1%）成功匹配到与临床表现相关的致病或疑似致病变异，其中包含新发（de novo）突变，经Sanger测序证实父母均不携带。
典型案例
SCN1A相关癫痫：1岁男婴临床诊断为疑似癫痫，重分析发现SCN1A基因上此前未报道的新发杂合错义变异（c.323T>C，p.Leu108Pro）。
FOXP1相关神经发育迟缓：9月龄男婴出现运动与神经发育迟缓，重分析发现FOXP1基因新发杂合功能丧失突变（c.573dupA，.Gln192Thrfs*103）。
这些病例凸显WGS数据“一次测序，终身可回溯”的核心优势——传统生化筛查无法实现这种动态诊断能力。
图3：Sanger测序峰图
3
高效甄别生化假阳性，拓展筛查病种
串联质谱（MS/MS）筛查共检出17例代谢异常新生儿。通过与WGS基因分型结果对比：11例被判定为生化假阳性（代谢物异常但无致病基因变异，且随访期无临床症状）。这避免了不必要的家长焦虑与反复复查。
与此同时，WGS单独检出了147种不在国内现行常规新生儿筛查目录中的遗传病，包括家族性高胆固醇血症（FH）、多种溶酶体贮积症、原发性免疫缺陷等。以FH相关基因为例，63名无症状携带者在婴儿期即表现出总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平显著升高，提示成年期冠心病风险增加。
图4：WGS与传统筛查（耳聋 panel、MS/MS）的结果对比图
4
代谢组学佐证：基因变异确实影响代谢通路
研究对剩余干血斑进行靶向代谢组检测，共定量1,321种代谢物，覆盖甘油磷脂、鞘脂、脂肪酸、氨基酸、有机酸、糖类等六大类。通过PLS-DA多元分析比较不同基因变异组的代谢谱：
氨基酸代谢病相关变异组VS耳聋相关变异组：筛选出66种差异代谢物（以下调为主），富集于丙氨酸/天冬氨酸/谷氨酸代谢、三羧酸循环、2-氧羧酸代谢等通路。
血脂异常相关变异组VS耳聋相关变异组：筛选出86种差异代谢物（以上调为主），富集于超长链脂肪酸β氧化、线粒体脂肪酸氧化、肉碱合成、甘油磷脂合成等脂质关键通路。
研究进一步锁定PE34:0（磷脂酰乙醇胺）和DG32:0（二酰甘油）两类特征代谢物，在APOB、LDLR、APOA5等不同高脂致病基因携带者中含量存在显著差异。这些结果从基因–代谢物联动层面直接证实：致病基因变异通过干扰体内关键生化通路诱发代谢紊乱，为单基因病的发病机制提供了分子证据。
图5：差异代谢物火山图及KEGG通路富集图
优劣势客观拆解：WGS互补
传统筛查，落地仍存短板
WGS核心优势
1.突破生化标志物局限：串联质谱依赖代谢物检测，晚发型、隐性遗传病在新生儿期可能无异常，生化极易漏检；WGS直接从基因层面锁定致病位点；
2.原始数据可持续复用：WGS全基因组数据可永久存档并伴随致病基因数据库迭代随时二次分析，而靶向基因Panel更新需重新设计探针与临床试验；
3.高危携带者早期预警：检出MT-RNR1 m.1555A>G（氨基糖苷致聋变异），家族性高胆固醇血症等携带者，可指导预防性干预。
现存落地短板
1.时效劣势：传统生化3~7个工作日出报告，而WGS平均30天，患儿回溯重分析额外需10天；
2.成本偏高：单样本WGS检测费用显著高于传统生化筛查，限制大范围普惠落地；
3.技术局限：短读长WGS对CYP21A2基因大片段缺失/重复检测能力有限，暂不推荐用于先天性肾上腺皮质增生症（CAH）常规筛查。
该研究特别指出：对于先天性甲状腺功能减低症等多因素疾病，WGS假阴性/假阳性率可能增加遗传咨询困难，同样不建议单独使用WGS筛查。
行业深远意义：夯实
国内新筛规范化循证依据
1
填补中国汉族新生儿遗传变异流行病学空白
近万例大样本数据系统描绘了青岛地区新生儿的致病基因变异频谱，为各地筛查政策落地提供了本土人群专属数据支撑，改变了以往主要依赖欧美人群数据库的局面。
2
确立“生化 + 基因”联合筛查新模式
研究证实：WGS不是替代现有成熟生化筛查，而是有效补充。二者联用——基因筛查弥补生化漏诊，生化筛查可削减基因筛查带来的过度随访与焦虑——有望成为未来新生儿筛查的主流模式。
3
指明优先应用场景
对于无可靠生化标志物的罕见病、晚发型单基因病、药物遗传敏感性（如 MT-RNR1），WGS应作为优先补充筛查手段。随着测序成本持续下降，WGS有望逐步从科研下沉为扩展新生儿筛查的常规选项。
华大科研深耕：
自研平台支撑全链条研发
该研究依托华大自研测序平台与自主生信分析算法，独立完成全基因组测序、变异注释、多组学联合检测全链条实验工作。依托本次万例队列积累的实战经验，华大持续打磨测序实验体系与变异解读算法，不断优化检测周期、压降测序成本，持续推进WGS技术从科研项目向基层妇幼临床落地转化，助力出生缺陷防控关口前移。
结语
作为刊发于Nature Health的中国本土大型新生儿筛查重磅成果，该研究用近万例真实临床样本客观印证了全基因组测序不可替代的筛查价值：WGS能精准捕捉传统生化、靶向筛查的漏诊罕见病，还能依托存量测序数据实现患儿远期回溯确诊。在出生缺陷防控备受重视的当下，该研究不仅补齐国人新生儿遗传流行病学关键数据缺口，更给全国妇幼机构优化新筛方案提供实打实的数据参考。
随着测序技术迭代、成本持续下行，WGS有望逐步成为我国新生儿拓展筛查的重要抓手，和传统生化筛查相辅相成，构筑起更严密的新生儿遗传病防护网，从源头减少罕见病患儿漏诊，切实守护万千新生宝宝健康成长。
*本文转载自微信公众号：测序中国
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