AD研究文献（八）｜诺唯赞发光血检助力中国APP家系阿尔茨海默病研究新发现

APP基因、早发性阿尔茨海默病、血浆生物标志物

近日，由河南省人民医院张杰文教授团队牵头完成的一项研究发表于阿尔茨海默病（AD）领域权威期刊《Alzheimer's Research & Therapy》，首次系统阐述了中国4个携带淀粉样前体蛋白基因（APP）致病性变异家系的临床特征、影像特点及血浆生物标志物差异。

研究基于诺唯赞自主研发的化学发光平台完成血浆标志物检测，为APP相关遗传性AD的早期识别和风险分层提供了来自中国人群的本土化证据。

- 点击图片查看原文 -

图片来源：Alzheimer's Research & Therapy

早发性阿尔茨海默病（EOAD，发病年龄＜65岁）占全部AD病例的 5%～10%，APP基因突变是常染色体显性家族性EOAD的重要致病基因之一。目前针对中国人群APP突变家系的多维度研究仍较少，APP突变型 EOAD与散发性EOAD的临床表现、影像学表现和标志物差异尚不明确。

本研究纳入4个APP致病性变异家系，共206名家系成员，其中92人完成基因检测。根据基因型与临床表现分为三组：

1. 有症状的APP变异携带者（SMC）：n=11；

2. 无症状的APP变异携带者（AMC）：n=19；

3. 认知正常的非携带者（NC）：n=62；

同时纳入60例散发性早发性AD患者（SAD）作为对照。

所有受试者均完成临床评估，并采用诺唯赞化学发光平台定量检测血浆p-Tau181、p-Tau217、Aβ42、Aβ40、GFAP及NfL。

部分受试者进一步完成MMSE、MoCA、CDR等认知评估，以及MRI、18F-FDG PET、Aβ-PET、Tau-PET、脑脊液检测和APOE基因分型。

本研究在4个家系中鉴定出3种APP杂合错义变异：家系1和家系2携带V717I，家系3携带M722K，家系4携带D678G。

其中V717I和M722K为既往已报道变异，D678G为本研究新发现的罕见APP变异，跨物种保守性分析、功能预测和家系内共分离验证共同支持其存在潜在致病性。

图1. APP家系图谱、跨物种保守性分析以及Sanger测序验证

02.跨家系总体规律：p-Tau181、p-Tau217和GFAP是主要共性信号

总体来看，SMC与SAD的血浆p-Tau181、p-Tau217和GFAP水平均高于AMC和NC，提示这些指标可反映APP相关EOAD中的病理反应。

与此同时，APP变异相关EOAD与散发性EOAD在Aβ相关指标上并不完全一致：SAD组呈现Aβ40更高、Aβ42及Aβ42/Aβ40更低的特征，提示不同遗传背景下可能存在不同的Aβ代谢模式。

研究还显示，在当前样本量下，APOE ε4未进一步改变APP变异携带者的血浆标志物水平或发病年龄。

图2. SAD、SMC、AMC及NC在血浆生物标志物及效应量方面的差异

各家系患者均以记忆力下降为主要首发症状，但不同变异在发病年龄、血浆标志物和影像学表现上存在一定差异。

图3：基线人口统计学特征及血浆生物标志物

V717I：发病年龄相对偏晚，中位约48岁。SMC较AMC血浆p-Tau181、p-Tau217和GFAP水平升高，提示这些指标有助于反映疾病阶段变化。部分患者常规MRI可无明显异常，但18F-FDG PET提示AD相关脑区低代谢，Aβ-PET及Tau-PET可呈阳性。

M722K：发病年龄最早，中位约37岁。SMC与AMC之间未观察到稳定一致的显著差异，可能与样本量较小有关；但AMC较NC已显示p-Tau217和Aβ42升高。接受Aβ-PET检查的个体结果为阳性，而MRI可无明显异常，提示病理改变可能早于明显结构影像异常出现。

D678G：发病年龄相对偏晚，中位约53岁。SMC较NC表现出p-Tau217升高；影像学上可见Aβ-PET阳性及海马萎缩。结合临床影像和血检结果，研究进一步支持D678G作为APP潜在致病性变异的判断。

图4：部分APP变异携带者的影像学表现

本研究还对2例MCI期的V717I携带者进行了lecanemab治疗期间的探索性随访，2名患者完成前15次输注，其间未观察到ARIA。

患者1（F1:IV9）的p-Tau181、p-Tau217和GFAP下降，同时认知轻微改善；患者2（F2:II3）的p-Tau181下降而GFAP和NfL升高，MMSE和MoCA略有改善但CDR稳定。

由于样本量仅2例，该部分不宜直接推导疗效结论，更适合作为DMT治疗中血浆标志物动态监测价值的初步线索。

图5.个体内z-score热图：lecanemab治疗中血浆标志物与认知评分
A: F1:IV9; B: F2:II3

这项研究从中国APP致病性变异家系出发，系统呈现了“基因分型—临床表型—血浆标志物—影像学证据”的多维观察链条，丰富了中国人群家族性EOAD的本土化数据。

对于AD血检应用而言，研究进一步提示，血浆生物标志物有望在APP相关EOAD的风险识别、风险分层和治疗随访中发挥重要价值。

【参考文献及图片来源】

Zhang, JW., Li, R., Niu, YX. et al. Clinical, neuroimaging, and biomarker profiling of four Alzheimer’s disease pedigrees caused by pathogenic APP variants. Alz Res Therapy 18, 95 (2026). https://doi.org/10.1186/s13195-026-02016-5

本文是对英文文献的翻译与解读，旨在提供信息参考，不构成任何医疗建议、诊断或治疗方案?。具体医疗问题请咨询专业医疗机构或医师，并遵循个性化指导。本文中提及其他公司的商标/商品名称，其所有权则归各自所有者所有。诺唯赞使用或展示其他公司的商标/商品名，并非暗示与这些公司存在任何关系或意味获得这些公司的背书或赞助。