医药行业行业研究

买入(维持评级)

行业深度研究

证券研究报告

医药组

分析师：马居东(执业 S1130525070004)

分析师：甘坛焕（执业 S1130525060003)

majudong@gjzq.com.cn

gantanhuan@gjzq.com.cn

MASH行业深度：Madrigal先飞，MNC 逐鹿

投资逻辑

MASH赛道近年来逐步升温，药物商业化端、管线BD、临床指南及监管层面多维度催化密集落地。1)商业化：2024年4 月 9 日，Rezdiffra（resmetirom）获 FDA 批准上市，成为首个获得 FDA 批准的 NASH 治疗药物。截至 2026 年一季度，在用患者超过4.2万人，较2025 年一季度增长超2.5倍，当季度销售收入达 3.1亿美元，同比增长约 127%，近4个季度销售额突破10亿美元。2）BD：近两年来，MASH领域管线 BD 及M&A事件密集，礼来、诺和诺德、罗氏、GSK等MNC均有布局；从交易总金额看，3笔围绕FGF21类似物的BD或收并购规模合计超过100亿美元。3）临床指南及监管：全球多个权威肝病协会针对 MASLD的临床指南进入常态化更新阶段；FDA接受无创替代终点的提案，MASH新药研发进程有望加速。

MASH 是发病率高、预后差、需要长期维持治疗的慢性疾病，市场规模有望对标 IBD 等百亿美金赛道。1）疾病端：MASLD的患病率在全球范围内呈上升趋势，其中MASH患病率估计为5.27%，其中美国市场 MASH病例数将从2020年的1490万例增加到 2050年的2320万例。MASLD与肝脏不良结局、心血管事件、非肝脏肿瘤风险等密切相关，是肝移植最常见原因之一。已有药物停止治疗后，会出现早期疗效逆转，并出现疾病进展；MASH需长期维持治疗。2）市场增长驱动：对疾病认知的提升、诊断率提升以及接受专科护理的患者人数不断增加等因素驱动 resmetirom 目标患者群体在过去 2 年增长近 50%；目前全球 MASH 研发管线超 100 个（II/III 期合计超 70 个），Madrigal 预测 MASH 市场规模演进将类似于 IBD、RA等疾病（市场规模均超过200亿美元），随着获批药物的增加，在未来长期保持双位数增长。

THR-β、GLP-1R及 FGF21为MASH 新药最热门靶点，联合用药有望最大化临床获益。MASH发病机制与肠道及脂肪组织代谢密切相关，既往药物研发史提示单一下游靶点难以奏效，THR-β、GLP-1R、FGF21等热门靶点均可实现多通路获益。1）THR-β激动剂：可增强线粒体氧化磷酸化、促进脂肪酸 β 氧化并刺激脂噬作用；同时通过上调 LDL 受体表达和胆汁酸合成来提高胆固醇清除率；作为口服制剂长期使用依从性良好。2）GLP-1 类药物：叠加 GIP/GCGR受体激动有望进一步提升患者获益，GLP-1&GIP&GCGR 三靶激动剂 retatrutide 24 周可实现 82% LFC 相对降低。但体重减轻达到一定幅度后，对于纤维化改善的边际效应可能减弱，且目前长期用药粘性不足，未来联用其他类型药物仍非常必要。3）FGF21 类似物：主要靶向脂肪组织，增加葡萄糖摄取、脂联素分泌并调节脂质代谢，从而协调全身及肝脏的协同反应，2期临床实现75%纤维化改善≥1期且MASH未恶化比例，并已展现出逆转F4期纤维化的潜力，已有临床数据显示出较其他类型药物更高比例的纤维化改善效果。此外，FGF21联合GLP-1类药物相较于GLP-1类药物单药，在T2DM人群中实现了显著更高的 LFC降低比例（65%vs10%），联用潜力巨大。（4）其他竞争格局良好的靶点：靶向 HSD17B13及PNPLA3 等易感基因核酸药物、pan-PDE抑制剂等具备差异化优势管线也建议持续关注。

投资建议与估值

MASH赛道目前处于“从 1到10”的增量发展阶段，商业化端及 BD领域有望持续保持高景气度；同时基于疾病的异质性，不同机制药物联用方案有望成为未来临床主流选择，单个分子包揽多数市场份额的概率较低，在研药物有望实现差异化优势价值最大化。海外建议关注临床后期或已上市品种在长周期随访、人群拓展、药物联用等方面的临床进展；国内建议关注拥有差异化优势的MASH 管线在临床数据读出后的潜在BD机会。

相关标的：Madrigal、诺和诺德、罗氏、GSK、华东医药、海思科、众生药业等。

风险提示

研发进度不及预期的风险，商业化进度不及预期的风险，竞争加剧的风险。

内容目录

近几年 MASH 赛道发生了哪些重要变化？……5

商业化：首款靶向药物 Rezdiffra 年化销售额突破 10 亿美元……5

BD：交易密集，FGF21 资产合计交易金额超 100 亿美元……5

临床指南及监管：指南进入常态更新阶段，FDA 接受无创终点提案……6

如何看待 MASH 赛道商业化前景？……10

MASH 全人群患病率超 5%，诱发肝癌等多系统不良结局，需要长期维持治疗……10

诊断率上升&疗法迭代有望推动市场持续增长……13

MASH 新药研发：单药局限性难以避免，联合治疗方案待拓展……14

THR-β 激动剂：靶向肝内代谢，具有改善晚期 MASH 潜力，口服生态位先发优势显著……15

GLP-1：多靶激动剂实现超 80% 肝脂肪降低率，长期用药耐受性是慢病管理痛点……19

FGF21：逆转纤维化效果优异，临床后期资产稀缺……24

相关标的……28

Madrigal：MASH 商业化先驱，多维度联用方案探索中……28

MNC：关注 FGF21 类管线临床数据读出……29

国内创新药企：临床数据密集读出，关注差异化优势及 BD 潜力……31

投资建议……34

风险提示……34

图表目录

图表1：Rezdiffra最近4个季度销售额达11.32亿美元，26Q1在用患者超4万人....5

图表2：近三年MASH赛道BD交易密集，其中围绕FGF21靶点的交易合计对价超100亿美元....6

图表3：全球多个肝病协会于2023年提出MASLD/MASH命名（替代NAFLD/NASH）....7

图表4：MASLD诊疗流程....7

图表5：MASLD诊疗对应心血管代谢标准....7

图表6：美国肝病学会（AASLD）2024、2025年就Resmetirom及司美格鲁肽获批MASH适应症后两度更新指南8

图表7：AASLD更新包含resmetirom启动治疗指征及疗效评估等信息....8

图表8：AASLD更新包含司美格鲁肽启动治疗指征及疗效评估等信息....8

图表9：经皮肝脏活检需要将活检针经腹部皮肤插入肝脏....9

图表10：振动控制瞬时弹性成像技术实现无创诊断....9

图表11：Retatrutide与Tirzepatide用于治疗MASH的III期临床试验全程不进行肝活检....9

图表12：全球NAFLD（MASLD）发病率预计从2020年 38.9% 增长至2040年 55.7% ...10

图表13：MASLD进展最终会进入到不可逆阶段，诱发肝细胞癌、导致死亡或者需要肝移植....10

图表14：截至2022年，MASLD是美国肝移植第二大成因....11

图表15：在治疗暂停期间（Treatment Gap），患者多项NIT指标出现迅速逆转……12

图表16：停用司美格鲁肽后52周内患者体重均出现不同程度反弹……13

图表17：停用司美格鲁肽后52周内患者血压、C反应蛋白、糖化血红蛋白等指标也均重新恶化……13

图表18：resmetirom目标患者规模（经诊断，纤维化F2-F3）在过去2年间增长近50%……13

图表19：目前全球MASH研发管线超100个，其中进入到II/III期合计超70个……14

图表20：参考IBD等疾病，创新疗法的不断获批上市有望驱动MASH市场规模持续增长……14

图表21：MASH的发病机制……14

图表22：全球MASH/MASLD在研管线靶点分布，其中GLP-1R/THRB/GCGR数量位居前三……15

图表23：甲状腺激素生理作用主要通过T3/T4及DIO介导，其中DIO3水平的上调会最终导致MASLD疾病进展……15

图表24：THR-β激动剂可对脂肪变性、高胆固醇血症、炎症和纤维化发挥有益作用……16

图表25：国内多家企业靶向THR-β药物已进入临床后期阶段……17

图表26：部分靶向THR-β药物疗效及安全性数据对比……17

图表27：治疗组非酒精性脂肪性肝炎（NASH）缓解且纤维化未加重的比例显著更高……18

图表28：治疗组纤维化至少改善一个阶段且非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）活动评分未加重的比例显著更高……18

图表29：Resmetirom整体不良反应率与安慰剂组接近……18

图表30：Resmetirom改善了F4c期患者肝脏硬度指标……19

图表31：Resmetirom改善了F4c期患者门静脉高压指标……19

图表32：国内外多家Pharma GLP-1管线MASH适应症进入临床后期……20

图表33：GLP-1R/GIPR/GCGR在多个通路上发挥协同作用……20

图表34：激活GIPR/GCGR针对全身代谢及肝脏作用、抗炎&抗纤维化作用与GLP-1RA互补……21

图表35：GLP-1RA类药物MASH临床数据对比（包含纤维化、MASH改善、LFC降低比例等终点）……22

图表36：三靶激动剂retatrutide 24周即可实现超82%的LFC降低比例……22

图表37：使用替尔泊肽后，不同体重减轻幅度患者达到MASH消退且纤维化未加重的比例……23

图表38：使用替尔泊肽后，不同体重减轻幅度患者达到纤维化分期降低≥1级且MASH无恶化的比例……23

图表39：BMI<27的患者使用司美格鲁肽后，肝纤维化改善脂肪性肝炎未恶化指标获益有限……23

图表40：Ozempic（司美格鲁肽）组中位停药时间最久，为279天……24

图表41：FGF21类似物的作用机制……25

图表42：罗氏/诺和诺德/GSK研发的3款FGF21类似物均已进入3期临床……26

图表43：主要FGF21类药物均展现出良好的逆转纤维化效果，其中efruxifermin96周观察到纤维化改善≥1期且MASH未恶化的比例达到75%（肝穿数据集）……26

图表44：Efruxifermin 96周实现75%的纤维化分期降低≥1级且MASH无恶化比例……27

图表45：针对F4 MASH，efruxifermin 96周实现近30%纤维化减轻……27

图表46：公司陆续引进多款不同机制的创新MASH药物，旨在和Rezdiffra发挥协同效应……28

图表47：诺和诺德临床阶段管线包括FGF21类似物EFX及靶向SLC25A5……29

图表 48: Efruxifermin 针对不同纤维化阶段 MASH 人群的系列 3 期临床将于 26Q4 起陆续读出结果 ..... 30

图表 49: 罗氏 FGF21 类似物 pegozafermin 针对 MASH F2-3/F4 人群 3 期试验预计于 27H1 起读出组织学顶线数据 ..... 30

图表 50: Efimosfermin F2/F3 期 MASH 3 期临床于 2025 年启动 ..... 31

图表 51: DR10624 12 周高剂量组 LFC 中位百分比降幅最高达 67% ..... 32

图表 52: HSK31679 52 周实现 37.3% MASH 改善同时纤维化无恶化 ..... 33

图表 53: HSK31679 52 周实现 22.0% MASH 改善同时纤维化改善 1 分及以上 ..... 33

图表 54: ZSP1601 片 50mgBID 和 100mgBID 连续治疗 28 天后 AST/ALT 均显著下降 ..... 34

近几年 MASH赛道发生了哪些重要变化？

商业化：首款靶向药物Rezdiffra 年化销售额突破 10亿美元

2024 年 4 月 9 日，Madrigal Pharmaceuticals 宣布 Rezdiffra（resmetirom，每日一次口服THR-β激动剂）获批上市，适用于与饮食和运动相结合，用于治疗伴有中度至重度肝纤维化（符合 F2 至 F3 期纤维化）的非肝硬化性 NASH 成人患者，这标志着 Rezdiffra 成为首个获得 FDA批准的NASH治疗药物。

Rezdiffra获批上市后，覆盖患者群体不断扩大，季度销售额保持快速增长；截至2026年一季度，在用患者超过4.2万人，较2025年一季度增长超2.5倍，当季度销售收入达3.1亿美元，同比增长约127%。

2025 年 8 月，Madrigal宣布欧盟委员会已授予 Rezdiffra 有条件上市许可，用于治疗伴有中度至重度肝纤维化的非肝硬化性 MASH成人患者。Rezdiffra 成为欧盟委员会首个批准用于治疗中度至重度纤维化（F2 至 F3）MASH 的药物，Madrigal 预计将于 2025 年第四季度率先在欧洲各国推出 Rezdiffra。

BD：交易密集，FGF21资产合计交易金额超 100 亿美元

近两年来，MASH 领域管线BD 及 M&A 事件密集，礼来、诺和诺德、罗氏、GSK 等 MNC 均有布局；从交易总金额看，3笔围绕FGF21 类似物的BD或收并购规模合计超过100亿美元。

图表2：近三年MASH赛道BD交易密集，其中围绕FGF21靶点的交易合计对价超100亿美元

来源：insight，国金证券研究所

\+ 2025年5月，GSK和波士顿制药公司宣布，双方已达成协议，GSK将收购波士顿制药公司的主要资产——efimosfermin alfa，葛兰素史克将支付 12 亿美元的首付款，并有可能根据研发进展情况支付总额达 8 亿美元的额外里程碑付款。Efimosfermin是一种新型的成纤维细胞生长因子 21 (FGF21) 类似物疗法，每月一次给药，目前正处于临床开发阶段，用于治疗代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎 (MASH)，包括肝硬化，未来还将开发用于治疗酒精相关性肝病 (ALD)，这两种疾病均属于脂肪性肝病(SLD)。

\+ 2025年9月，罗氏宣布已达成最终合并协议，收购89bio公司；罗氏将以每股14.50美元的现金收购 89bio，交易完成时总股权价值约为 24 亿美元。股东还将获得一份不可交易的或有价值权（CVR），最高可达每股6.00美元的现金，交易总价值最高可达约 35 亿美元。89bio 的 pegozafermin 是一种 FGF21 类似物，正处于治疗中重度纤维化（F2和F3期）以及肝硬化（F4期）患者的MASH的后期开发阶段。凭借其抗纤维化和抗炎作用机制以及良好的安全性，pegozafermin 有望为中重度肝纤维化（F2/F3 期）和肝硬化 MASH（F4 期）患者提供最佳的疾病特异性疗效。

2025 年 10 月，诺和诺德宣布已达成最终协议，收购 Akero Therapeutics, Inc.，根据协议条款，诺和诺德将在交易完成时以每股 54 美元的现金价格（总价值 47 亿美元）收购 Akero所有已发行普通股。此外，Akero股东还将获得一份不可转让的或有价值权证（CVR），该权利证赋予持有人在 EFX 获得美国监管机构批准用于治疗 MASH引起的代偿期肝硬化后，获得每股 6美元现金（总价值5亿美元）的潜在额外付款。Akero 的成纤维细胞生长因子 21 (FGF21) 类似物 efruxifermin (EFX) 有望成为治疗代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎 (MASH) 的最佳同类疗法。EFX目前正处于治疗中度至重度肝纤维化 (F2-F3) 患者和肝硬化 (F4) 患者的 III期临床试验阶段。

临床指南及监管：指南进入常态更新阶段，FDA 接受无创终点提案

官方指南更新：规范疾病命名，明确诊疗路径

1980年，非酒精性脂肪性肝炎（NASH）这一术语首次被用于描述一种进行性脂肪肝：组织学特征与酒精性脂肪性肝炎相似，但患者否认有酗酒史。1986 年，非酒精性脂肪肝病（NAFLD）一词被正式引入。

由于NAFLD与代谢综合征 (MetS)密切相关，同时考虑到排他性诊断术语的局限性和污名化等因素，2023年3月多个国际肝病协会（美国肝脏研究协会、欧洲肝病研究协会、拉丁美洲协会）在欧洲肝病年会上提出了新的命名脂肪变性肝病（steatotic liver disease，SLD）作为各种病因导致肝脏脂肪变的总称，并将其中代谢相关脂肪性肝病命名为“metabolic dysfunction-associate steatotic liver disease（MASLD）。

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）定义为存在肝脂肪变性（有≥ 5%的大泡或大泡为主的肝脂肪变性）并伴有一种主要代谢危险因素 (CMRF)，且无其他明确病因； MASLD患者肝活检组织学提示≥5%肝脂肪变性与小叶内炎症和气球样变性并存，根据纤维化程度可分为早期 MASH（F0～1）、纤维化性 MASH（F2～3）及 MASH 肝硬化（F4）。

美肝会 MASLD指南针对上市新药已进行多次更新

图表6：美国肝病学会（AASLD）2024、2025年就 Resmetirom及司美格鲁肽获批 MASH适应症后两度更新指南

来源：AASLD，EASL，中华医学会肝病学分会，国金证券研究所

随着疾病定义及诊疗流程的完善、专家共识的不断统一以及 resmetirom 等创新药物的获批上市，以美国肝病学会（AASLD）为代表的全球多个权威肝病协会针对 MASLD 的临床指南均得到更新。

其中 AASLD 分别在 2024 年及 2025 年针对 resmetirom 及司美格鲁肽两款获批上市用于治疗MASLD/MASH的创新药物，对指南进行了相应更新。

FDA接受无创终点提案，未来新药上市进程有望加速

在MASH 研究中， 药物研发历来依赖肝活检作为临床疗效的替代评估指标，从而将肝活检置于证据生成的核心位置。完整的监管批准需要证明其对硬性临床结局（如进展为肝硬化、失代偿、移植或死亡）具有获益。由于这些结局的累积较为缓慢，FDA和 EMA均允许基于组织学终点进行加速（条件性）批准，以在相对较短的时间范围内（12–18个月）合理预测临床获益。

对于非肝硬化型 MASH（F2–F3级），FDA目前认可两种组织学替代指标：MASH症状缓解且纤维化未恶化，或纤维化改善一个或多个阶段且 MASH 未恶化；任一指标均可支持加速批准，而 EMA要求必须同时实现这两个主要指标。

但活检仍存在局限性：仅能检测肝脏总质量的五万分之一，易出现不同阅片者之间及同一阅片者内部的判读差异，具有侵入性和高成本，导致较高的筛查失败率及筛选出非典型人群，并可能引发一系列并发症。同时因为实际临床实践通常依赖于非侵入性检测（NIT）进行诊断和治疗，基于活检的批准与实际临床实践也存在不符之处。

2025 年 8 月 27 日， FDA 药物评价与研究中心(CDER)接受 FibroScan®振动控制瞬时弹性成像技术(VCTE)测量的肝脏硬度值(LSM)作为非肝硬化代谢相关脂肪性肝炎(MASH)伴中度至进展期纤维化的成人临床试验的合理替代终点的提案。

根据意向书，VCTE-LSM 可用于预测 MASH 患者的全因死亡率或肝脏相关不良事件的风险。通过无创方式评估肝纤维化严重程度，为疾病进展和治疗效果监测提供了更安全、快速、便捷的工具。在无需反复进行肝活检的情况下评估 MASH 新疗法，有助于患者招募，使患者群体更具有代表性，有效克服传统试验实施中的困难与挑战，并加速针对 MASH 患者的新药研发进程。

图表11：Retatrutide 与Tirzepatide 用于治疗MASH的Ⅲ期临床试验全程不进行肝活检

来源：clinicaltrails，国金证券研究所

2025 年 9 月，礼来注册了 Retatrutide 与 Tirzepatide 用于治疗 MASH 的Ⅲ期安慰剂对照试验，并已完全避免使用肝活检，转而采用VCTE和ELF 作为高风险MASH的入组标准，并将这两项指标作为 104周时的次要终点(主要终点临床事件评估约在 224周进行)。

如何看待 MASH赛道商业化前景？

MASH全人群患病率超 5%，诱发肝癌等多系统不良结局，需要长期维持治疗

随着肥胖和 2型糖尿病的流行，MASLD的患病率在全球范围内呈上升趋势。根据荟萃分析数据估计，全球 MASLD 患病率约为 38%，MASH患病率估计为 5.27%。

其中美国 MASLD 的患病率预计将从 2020 年的 33.7%（8630 万人）稳步上升至 2050 年的41.4%（1.219 亿人）。MASH 病例数将从 2020 年的 1490 万例（占美国成年人口的 5.8%）增加到 2050 年的 2320 万例（占美国成年人口的 7.9%）。MASH 和具有临床意义的纤维化（即 F≥F2、小叶中心型和门静脉周围型纤维化或更严重的疾病）的病例数预计将从 670万例增加到 1170万例。

MASLD 与肝脏不良结局、心血管事件、非肝脏肿瘤风险等密切相关

A) Waiting List Registrations

来源：Hepatology，国金证券研究所

MASLD与严重肝脏不良结局密切相关。严重肝脏不良结局包括静脉曲张出血、腹水或肝性脑病等。脂肪变性可进展为脂肪性肝炎，涉及脂肪变性、炎症、肝细胞气球样变性以及不同程度的纤维化（30-40%）。如不进行干预，脂肪性肝炎可进展为肝硬化（15-25%），最终发展为肝细胞癌（5-10%），可能导致死亡或需要肝移植。MASLD与严重肝脏不良结局、肝细胞癌（HCC）以及最终的肝脏相关死亡风险增加密切相关。

\+ 心血管-肾脏-代谢相关疾病风险增加。MASLD患者代谢综合征、2型糖尿病、慢性肾病发病率高于一般人群，其独立于传统危险因素使 2 型糖尿病和慢性肾病风险分别增高 2.19 倍和 1.43 倍。NAFLD 还是动脉硬化性心血管病（CVD）的预警指标，其独立于 代谢综合征组分使冠心病和主要心血管事件发病风险分别增加 1.33 倍和 1.45倍，并且患者心力衰竭、心房颤动发病风险也显著增高。

\+ 非肝脏恶性肿瘤风险增加。MASLD 及其并存的代谢性炎症、免疫监控异常和肠道微生态失衡等有助于机体细胞癌变。全球 MASLD 患者非肝脏恶性肿瘤汇总发病率是肝细胞癌的 8倍，以子宫内膜癌、乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌和肺癌最常见；非肝脏恶性肿瘤风险增加独立于患者年龄、性别、吸烟、肥胖、糖尿病及纤维化分期。其中食管癌、胃癌、胰腺癌、结直肠癌风险增加 1.5\~2.0倍，肺癌、乳腺癌、妇科或泌尿系统癌症风险增加 1.2\~1.5倍。

已有药物中断治疗后立即复发，MASH 是需长期维持治疗的慢性疾病

针对治疗初期获得积极疗效后是否可以暂停治疗这一问题，Madrigal Pharmaceutical开展了 MAESTRO-NAFLD-OLE 实验，并于 2025 年 11 月公布研究结果。

图表15：在治疗暂停期间(Treatment Gap)，患者多项NIT指标出现迅速逆转

研究结果显示，中度至重度纤维化的 MASH患者（n=515）在暂停治疗（第一年和第二年之间平均暂停 111天）后，早期疗效逆转，并出现疾病进展的迹象。恢复治疗后，MRI-PDFF、VCTE和肝脏生化指标均得到改善。

图表17：停用司美格鲁肽后52周内患者血压、C反应蛋白、糖化血红蛋白等指标也均重新恶化

尽管另一款获批用于治疗 MASH 的药物司美格鲁肽尚无停药后肝脏获益指标变化的相应临床研究结果公布，但基于减重 3 期临床 STEP-1 的扩展研究显示：停用每周一次皮下注射2.4毫克司美格鲁肽并停止生活方式干预一年后，参与者体重反弹至之前减重的三分之二，在治疗期间观察到的心血管代谢改善，在第 120周时，大多数指标均恢复至基线水平。因而使用司美格鲁肽治疗 MASH获得肝脏获益，在停药后随着体重的反弹仍有可能消失。

根据已有治疗 MASH的药物的停药数据，MASH 患者需要持续治疗，这与其他慢性疾病（如糖尿病）类似。此外，考虑到在乙型和丙型肝炎中，即使在实现完全病毒学控制后，组织学上的纤维化消退通常需要 3–5 年才能显现，长期维持治疗有望实现较现有药物加速审评对应的组织学改善更优的疗效数据。

诊断率上升&疗法迭代有望推动市场持续增长

根据 Madrigal, F2/F3 MASH 目标患者池在过去 2 年中从 31.5 万人增长至 46.0 万，核心驱动因素包括对于疾病的认知提升、诊断率提升以及接受专科护理的患者人数不断增加；截至2025年三季度，已开具 Rezdiffra 处方的专科医生总数已超过10000名。

>10,000 Total number of healthcare providers that have prescribed Rezdiffra to date

肝病和消化内科是 Madrigal 此前的拓展重点，在 2025 年第四季度，Madrigal 开始更加集中地拓展内分泌科室，预计处方医生群体规模将会持续扩大；截至25Q4,resmetirom在目标人群中渗透率不足 12%，仍有较大提升空间。

目前全球 MASH研发管线超 100 个，其中进入到 II/III期合计超 70 个。尽管目前 FDA 批准上市的治疗 MASH 的药物仅 resmetirom 和司美格鲁肽 2 款，但随着更多的创新药物不断进入临床后期及商业化阶段，患者对于 MASH 的知晓率及诊疗率有望持续提升，推动市场规模不断增长。根据 Madrigal 预测，MASH 市场规模演进将类似于炎症性肠病（IBD）、类风湿性关节炎（RA）等疾病（市场规模均超过 200 亿美元），随着获批药物的增加，在未来数十年保持双位数增长。

MASH新药研发：单药局限性难以避免，联合治疗方案待拓展

MASH发病机制与肠道及脂肪组织代谢密切相关

肝脏作为机体代谢中心，通过整合来自肠道和脂肪组织的信号调节机体的代谢反应。MASLD和 MASH 的发生与这些代谢途径的紊乱密切相关。肝细胞损伤源于过量递送脂肪酸水平升高（源于脂肪组织脂解作用失调及胰岛素抵抗）以及肝脏新生脂肪生成（DNL） 增强， 超过了β氧化能力，导致二酰基甘油和神经酰胺等毒性脂质在细胞内积聚。

脂毒性物质会引发内质网（ER）应激，并加剧线粒体功能障碍、氧化应激及炎症小体激活，从而促进肝细胞损伤与凋亡。 这一级联反应最终导致肝星状细胞活化，继而引起细胞外基质（ECM） 中胶原沉积，并在脂肪变性基础上推动进行性纤维化发展。

GLP-1R/THR-β/GCGR 等靶点布局相对拥挤。在 resmetirom 获批上市前，已有多款旨在靶向纤维化形成或调节炎症的药物（如 Simtuzumab、selonsertib 和 cenicriviroc）均未能达到组织学终点指标， 这表明在 MASH 这类多因素疾病中，单一下游靶点往往难以奏效。冗余通路、代偿性生物学机制以及组织渗透性有限等药代动力学屏障，更会进一步削弱窄靶向药物的疗效。

图表22：全球 MASH/MASLD 在研管线靶点分布，其中 GLP-1R/THRB/GCGR数量位居前三

来源：insight，国金证券研究所

随着 resmetirom 及司美格鲁肽获批用于治疗 MASH，现阶段全球范围内针对 MASH 的创新药物研发靶点也主要集中在 THR-β及 GLP-1R 上。FGF21 作为已在多个 2 期临床中显现出显著逆转纤维化的靶点，也有较多的早研 follow 管线。此外，HSD17B13 及 PNPLA3 等作为MASH 易感基因，也成为核酸类药物的热门靶点。

THR-β激动剂：靶向肝内代谢，具有改善晚期 MASH潜力，口服生态位先发优势显著

甲状腺在垂体分泌的促甲状腺激素 (TSH) 的刺激下，通过负反馈环路分泌甲状腺激素（主要包括 T3 和T4）由。T3 和 T4 通过甲状腺激素转运蛋白穿过细胞膜进入靶器官，在细胞内T4经脱碘酶（DIO）转化为活性激素 T3；在细胞核内，T3与甲状腺激素受体 (THR) 结合，刺激 T3介导的基因转录（经典信号通路）。

甲状腺素脱碘酶（DIO）包括 DIO1、DIO2 和 DIO3，在肝细胞内，DIO1 是将 T4 转化为 T3的主要酶，而 DIO3则将 T4 转化为无活性的反式 T3 (rT3) ，是甲状腺激素活性的生理终止因子。在 MASLD 的背景下，肝脏 DIO3 的表达和活性显著上调，这一过程由氧化应激和炎症触发，进而导致局部 T3水平降低，并促进线粒体功能障碍和疾病进展。

THR通常分为两个亚型：THR-α，主要在心肌和骨骼肌中表达；以及 THR-β，主要在肝脏、大脑和肾脏中表达。THR-β 是肝细胞中的主要亚型，研究表明，THR-β 的表达与血清甘油三酯 (TG) 和糖化血红蛋白 (HbA1c)水平相关。此外 THR-β 还与 MASLD 患者的病情严重程度相关。

从机制上看，THR-β激动作用能增强线粒体氧化磷酸化、促进脂肪酸β氧化并刺激脂噬作用；同时通过上调 LDL受体表达和胆汁酸合成来提高胆固醇清除率。THR-β激动作用还能促进线粒体生物合成，恢复能量平衡并缓解脂毒性引起的肝细胞应激（MASH 进展的关键驱动因素）。

除减轻脂肪变性外，THR-β激动剂在小鼠模型中表现出与调控关键的炎症及纤维化通路（包括 NF-κB、STAT3 和 NLRP3 炎症小体）相关，进一步支持其直接抗炎和抗纤维化作用，并且上述效应独立于体重减轻或血糖控制水平而产生，使得该类药物对于代谢特征各异的MASH患者群体尤为具有应用价值，包括正常体重个体（瘦型MASH）以及胰岛素抵抗程度较轻的患者。

图表25：国内多家企业靶向THR-β药物已进入临床后期阶段

来源：insight，国金证券研究所

全球研发进度最快的 THR-β激动剂 Resmetirom（商品名：Rezdiffra）已于 2024 年 3 月获批在美国上市；国内方面海思科 HSK31679 已进入临床 3 期阶段，海创药业、诚益生物等多家企业相关药物已进入临床 2 期阶段。

图表26：部分靶向THR-β药物疗效及安全性数据对比

来源：各公司公告，NEJM，国金证券研究所

Resmetirom：口服赛道市场独占，具备 F4 期纤维化人群应用潜力

Resmetirom 是一款口服靶向肝脏的选择性甲状腺激素受体β（THR-β）激动剂， MAESTRO-NASH 是一项正在进行的 III 期临床试验，旨在评估 Resmetirom 在经活检确诊的 NASH 成人患者中的疗效和安全性；该试验计划持续 54 个月，在最初 1050 例随机分组的患者中，于第 52 周评估了两个肝活检主要终点，临床结局主要终点设定为在第 54 个月进行评估。

临床结果显示，与安慰剂组相比，接受 Resmetirom 治疗的患者中，非酒精性脂肪性肝炎（NASH）缓解且纤维化未加重的比例显著更高（80 mg 组为 25.9%，100 mg 组为 29.9%，而安慰剂组为 9.7%；与安慰剂组相比，两组比较的P 值均<0.001）。与安慰剂组相比，接受 Resmetirom 治疗的患者中，纤维化至少改善一个阶段且非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）活动评分未加重的比例也显著更高（80 mg组为24.2%，100 mg组为25.9%，而安慰剂组为14.2%；与安慰剂组相比，两组比较的P值均<0.001）。

此外，在第 24 周，接受 Resmetirom 治疗的患者低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平较基线有所降低（80 mg组降低 13.6%，100 mg组降低16.3%），而接受安慰剂治疗的患者 LDL-C 水平未见降低（0.1%）（P<0.001），疗效维持至第 52 周。在第 24 周和第 52 周，Resmetirom组的甘油三酯（基线甘油三酯水平>150 mg/dL的患者）、非高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、载脂蛋白 B、载脂蛋白C-III和脂蛋白(a)水平较基线的降低幅度均大于安慰剂组。

图表29：Resmetirom整体不良反应率与安慰剂组接近

来源：NEJM，国金证券研究所

安全性方面，接受 Resmetirom治疗的患者中有 91.6%\~91.9% 报告了不良事件，而接受安慰剂治疗的患者中有 92.8% 报告了不良事件。大多数不良事件为轻度或中度。最常见的不良事件是胃肠道反应（腹泻和恶心）。

Resmetirom 显著改善了代偿性肝硬化患者门静脉高压指标。2025 年 11 月，Madrigal 公布了 Resmetirom 3 期 MAESTRO-NAFLD-1 试验中，代偿性 MASH 肝硬化（F4c）组的两年积极数据。针对更晚期代偿性 MASH 肝硬化患者（基线血小板计数＜100,000/µL）的新分析中，Rezdiffra 在多项影像学检查和生物标志物（包括肝脏硬度、肝酶和脂质）以及临床显著门静脉高压 (CSPH) 的 Baveno风险评分方面均显示出较基线的改善

接受 Rezdiffra 治疗两年后，代偿期 MASH 肝硬化患者（n=122；113 例完成两年治疗）的多项影像学和生物标志物指标较基线均有统计学意义上的显著改善。在基线血小板计数<100,000/µL 的病情更严重的患者组（n=30）中也观察到了改善。基线血小板计数<100,000/µL 的患者中，超过 90% 存在临床显著性门静脉高压 (CSPH) 或疑似 CSPH。在第一年和第二年之间中断治疗（平均 77 天）会导致疗效暂时减弱，但通常在恢复治疗后恢复。两组血小板患者的肝脏硬度均有所改善，通过振动控制瞬时弹性成像 (VCTE) 测量：血小板 <100,000/µL 的患者平均改善 -7.9 kPa；血小板 >100,000/µL 的患者平均改善 -6.4 kPa。

基线时，血小板计数<100,000/µL 的患者中，50%符合 Baveno 临床显著性门静脉高压（CSPH）诊断标准，43%符合可能 CSPH 诊断标准，7%不符合或无 CSPH 诊断标准。治疗两年后，35%的患者患有 CSPH，26%符合可能 CSPH 诊断标准，39%不符合或无 CSPH 诊断标准。总体而言，三分之二的患者在第二年时 Baveno CSPH 风险评分降低，且与血小板计数无关。

对于已接受代谢管理（GLP-1 类药物）或需要额外治疗的患者，THRβ 激动剂可作为补充机制纳入联合治疗方案。其肝靶向作用、良好的耐受性以及降低低密度脂蛋白（LDL）的效果进一步支持了该药物的应用；后续随 Resmetirom 更多临床数据的读出，THR-β类药物的应用场景有望进一步拓宽。

GLP-1：多靶激动剂实现超80%肝脂肪降低率，长期用药耐受性是慢病管理痛点

代谢功能障碍为 MASH 的核心致病机制，GLP-1RA 类药物通过靶向能量调节、胰岛素抵抗和炎症等核心通路，已推动了肥胖症和 2型糖尿病（T2DM）治疗方案的变革； GLP-1RA类药物基于其生理作用，已成为治疗 MASH的一种前景广阔的干预手段。

图表32：国内外多家Pharma GLP-1 管线 MASH适应症进入临床后期

来源：insight，国金证券研究所

2025年 8月，FDA批准 Wegovy®（司美格鲁肽 2.4 mg）新增适应症，用于治疗中度至重度肝纤维化（符合 F2 至 F3 期纤维化）成人患者的非肝硬化代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎 (MASH)，并需联合低热量饮食和增加体育锻炼为首个获批上市用于治疗 MASH 的GLP-1RA 类药物。除司美格鲁肽以外，已有多个获批上市用于治疗肥胖症/T2DM的 GLP-1RA单/多激动剂进入临床阶段，其中礼来替尔泊肽和 Retatrutide 针对 MASLD 的 3 期临床SYNERGY-Outcomes 已于 2025 年 9 月启动。

GLP-1RA 兼具间接抗炎及抗纤维化作用。GLP-1RA 激动剂通过增强下丘脑的饱腹信号传导来减少热量摄入；通过调节胃肠道运动功能延缓胃排空；并通过促进葡萄糖依赖性胰岛素分泌改善血糖控制，同时抑制胰高血糖素释放。这些作用共同提高了胰岛素敏感性、降低了脂肪组织的脂解作用，减少了游离脂肪酸（FFA）向肝脏的输送，从而降低肝脏合成甘油三酯及新生脂肪生成（DNL）所需的底物供应。GLP-1受体并不在肝细胞中表达，但研究表明 GLP-1 受体激动剂兼具间接及肝外直接的抗炎和抗纤维化作用，包括缓解内质网应激、氧化损伤以及巨噬细胞介导的炎症信号传导（例如通过抑制 NF-κB 通路）。

图表34：激活GIPR/GCGR针对全身代谢及肝脏作用、抗炎&抗纤维化作用与GLP-1RA互补

来源：He_patoma Res，国金证券研究所

GIPR/GCGR 与GLP-IR生理作用具有协同效应，多靶点激动剂可进一步强化临床获益。GIPR激活主要靶向脂肪组织和胰腺：在脂肪组织中，GIPR信号促进脂肪褐变，调节脂肪分解，并增加能量消耗，从而增强脂肪库的代谢灵活性并减少异位脂质积累。在胰腺水平，GIPR提供额外的促胰岛素分泌刺激，与 GLP-1R 介导的作用互补。

GCGR（胰高血糖素受体）在肝细胞上大量表达，相应激动剂能够直接作用于肝脏，从而产生代谢效应。肝脏 GCGR 激活刺激糖异生，同时通过抑制从头脂肪合成和促进线粒体脂肪酸氧化来降低肝脏脂肪含量。此外，胰腺中的 GCGR 激活通过旁分泌信号进一步促进胰岛素分泌；在大脑水平，则增加饱腹感并减少食物摄入。

图表35：GLP-1RA类药物MASH临床数据对比（包含纤维化、MASH改善、LFC 降低比例等终点）

来源：NEJM，nature，AASLD 2025，the Lancet，国金证券研究所

从已披露部分 GLP-1RA类药物MASH临床数据来看：

叠加 GIPR 和 GCGR 受体激动剂，有望进一步提升患者获益。其中，GLP-1&GCGR 双靶激动剂（Survodutide/玛仕度肽）显示出较 GLP-1&GIPR(替尔泊肽)更显著的肝脂肪降低效果（非同对头）；而GLP-1&GIP&GCGR 三靶激动剂则展现出更快的降低肝脏脂肪效果，2 期临床研究显示 retatrutide 24 周即实现 82%LFC 相对降低。

图表38：使用替尔泊肽后，不同体重减轻幅度患者达到纤维化分期降低≥1级且MASH无恶化的比例

体重减轻达到一定幅度后，对于纤维化改善的边际效应可能减弱。根据替尔泊肽2期临床结果，体重减轻程度在 20%-30%的患者实现了超过 90%比例的 MASH 消退且纤维化未加重，高于体重减轻幅度在 20%以下的患者；但体重减轻与纤维化减轻且 MASH 未加重之间的关系不太明显，体重减轻超过30%的患者达成该终点的比例整体低于其他亚组。

初始BMI较低患者纤维化改善获益有限。根据司美格鲁肽MASH 3期临床敏感性分析结果，尽管根据年龄、性别、体重指数、糖尿病诊断和纤维化分期进行分组后的反应与总体试验人群的反应一致，但基线 BMI 低于 27 的患者纤维化改善且 MASH 未恶化这一指标获益较为有限，可能与这部分患者体重减轻比例相对较低有关。全球19.2%的 NAFLD患者BMI正常（“瘦人”），40.8% 的患者BMI未达到肥胖标准，这类人群使用 GLP-1类药物临床获益可能相对有限。

GLP-1 类药物维持治疗率较低。2024年一项针对4000余名拥有商业保险且未患 2型糖尿病的美国成年人的研究显示，仅 37%的患者在 12 个月时仍坚持用药，停药原因多为费用负担、胃肠道副作用以及对疗效预期未达预期。

整体而言，基于 GLP-1 类药物的治疗方案适用于患有 MASH 且伴有超重或肥胖的患者，同时处于纤维化早期阶段的患者可能获得最大的组织学改善效果，尤其是在能够实现显著体重减轻的情况下。但考虑到长期用药依从性，以及基线体重相对正常人群的可能有限的获益，未来联用其他类型药物仍非常必要。

FGF21：逆转纤维化效果优异，临床后期资产稀缺

成纤维细胞生长因子 21 (FGF21) 是一种应激诱导的激素，包含 181个氨基酸，主要由肝脏和脂肪组织分泌，调节能量稳态并具有多效性代谢作用。多种外源性应激因素，例如运动、禁食、蛋白质缺乏、高果糖摄入、寒冷暴露和饮酒，均可诱导 FGF21 的分泌。天然FGF21 主要靶向脂肪组织，通过主要在脂肪组织中高表达的 FGFR1c/β-Klotho 复合体传递信号，增加葡萄糖摄取、脂联素分泌并调节脂质代谢，从而协调全身及肝脏的协同反应。

天然FGF21循环半衰期短（30 分钟至2小时），经过设计以延长半衰期并增强受体结合能力的药理学 FGF21类似物，主要通过脂肪组织发挥作用：改善胰岛素敏感性、抑制脂肪分解，并刺激脂联素分泌——后者介导了其多数下游治疗效应。通过恢复脂肪组织的胰岛素敏感性， FGF21可减少游离脂肪酸释放，从而降低肝脏脂质摄入。

临床前研究显示，脂联素还能进一步激活肝细胞中的AMPK及过氧化物酶体增殖物激活受体-α（PPARα） 通路， 促进线粒体脂肪酸氧化，抑制 DNL（脂肪从头合成）活性，并下调促炎及纤维化信号通路 。此外临床前研究表明 FGF21 可直接作用于肝脏，减轻内质网应激与氧化应激，提升线粒体功能效率并促进自噬。这些细胞内变化可限制肝细胞损伤与凋亡，从而降低肝星状细胞的活化水平。

图表42：罗氏/诺和诺德/GSK研发的3款FGF21类似物均已进入3期临床

来源：insight，国金证券研究所

图表43：主要FGF21 类药物均展现出良好的逆转纤维化效果，其中efruxifermin96周观察到纤维化改善≥1 期且MASH未恶化的比例达到75%（肝穿数据集）

来源：NEJM，the lancet，Clinical Gastroenterology and Hepatology，国金证券研究所

在多项 II 期临床试验中，FGF21 类似物药物已被观察到能够逆转纤维化（包括代偿性肝硬化）、缓解 MASH、降低纤维化和肝损伤的非侵入性标志物，并改善胰岛素敏感性和脂蛋白谱。这种全面的疗效有望解决 MASH 各阶段复杂的多系统疾病状态，包括改善与心血管疾病相关的风险因素。

IIb （HARMONY）研究显示，患者（MASH F2-F3）接受每周一次皮下注射 efruxifermin（28mg 或 50 mg）96 周后，接受活检的 88 名受试者中，28 mg 组 26 名受试者中有 12 名(46%) 观察到纤维化改善 ≥1 期且 MASH 未恶化（与安慰剂组相比差异：22个百分点；p=0.070），50 mg 组 28 名受试者中有 21 名 (75%) 观察到纤维化改善 ≥1 期且 MASH未恶化（与安慰剂组相比差异：52个百分点；p<0.0001）。

Efruxifermin 已率先展现出逆转 F4期纤维化的潜力

2b期临床试验（SYMMETRY试验）中，代偿期肝硬化（F4纤维化）MASH患者接受每周一次皮下注射 efruxifermin（28 mg 或 50 mg），第 36 周 28 mg efruxifermin 组有 18%出现纤维化减轻（P=0.62），50 mg efruxifermin 组有 19%出现纤维化减轻（P=0.52）；在第 96 周， 28 mg efruxifermin 组中有 21%出现纤维化减轻（与安慰剂组相比，差异为10个百分点），50 mg efruxifermin 组有29%出现纤维化减轻（与安慰剂组相比，差异为16个百分点）。

基于已有临床数据，FGF21类似物可实现较 THR-β及GLP-1类药物更高比例的纤维化改善效果；同时 FGF21 联合 GLP-1 类药物相较于 GLP-1 类药物单药，在 T2DM 人群中实现了显著更高的 LFC 降低比例（65%vs10%）。

FGF21类药物基于其同时激活脂肪组织与肝脏的信号通路、纠正上游胰岛素抵抗并直接抑制纤维化等全方位机制，具有作为诱导疗法潜力，在转为维持治疗策略之前启动代谢和炎症重编程。同时，FGF21类药物针对 F4 期MASH的多个3 期临床正在进行中，建议持续关注其在更长的给药周期中实现更好的逆转纤维化效果。

相关标的

Madrigal：MASH 商业化先驱，多维度联用方案探索中

Madrigal Pharmaceuticals, Inc.专注于为代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎 (MASH) 提供创新疗法。公司核心产品 Rezdiffra（resmetirom）是一种每日一次的口服肝脏靶向THR-β 受体激动剂，旨在靶向 MASH 的关键潜在病因。Rezdiffra 是首个也是目前唯一一个同时获得美国 FDA 和欧盟委员会批准用于治疗中度至重度纤维化（F2 至 F3）MASH的药物。

公司近年来已 licence-in多款药物，旨在拓宽其 MASH领域产品管线：

\+ 2025 年 7 月，公司宣布已与石药集团有限公司就 SYH2086（口服小分子 GLP-1 受体激动剂）达成全球独家许可协议，旨在通过每日一次的口服制剂，平衡 GLP-1 的减重作用与Rezdiffra的纤维化和血脂降低作用，从而优化MASH的疗效和耐受性。在关键的 3 期 MAESTRO-NASH 试验中，即使是 5%或更多的轻微减重也能增强 Rezdiffra 的抗纤维化作用，与 SYH2086联合疗法有望提高MASH患者的疗效。

\+ 2026 年 1 月，公司宣布与辉瑞就口服 DGAT-2 抑制剂 ervogastat 达成一项全球独家许可协议。Ervogastat (PF-06865571) 是一种靶向肝脏的 DGAT-2 抑制剂，DGAT-2抑制剂通过阻断甘油三酯合成和储存的最后一步发挥作用，从而降低肝脏甘油三酯水平，减少脂毒性脂肪并减轻炎症。这种独特的机制使其与 Rezdiffra联合使用时，有望带来额外的临床获益。在已发表的 II 期研究中，接受 ervogastat（150mg）治疗的患者中，72% 的患者肝脏脂肪含量至少减少了 30%，61% 的患者肝脏脂肪含量至少减少了 50%（通过 MRI-PDFF 测量）。研究还观察到肝酶和肝脏硬度（通过振动控制瞬时弹性成像 (VCTE) 测量）的改善，所有研究的活性剂量均耐受良好。

2026 年 2 月，公司宣布与瑞博生物及其子公司 Ribocure Pharmaceuticals AB ，就正在开展六项临床前小干扰 RNA（siRNA）项目达成一项全球独家许可协议，瑞博生物将允许公司开发、生产和销售这六项 siRNA化合物。小干扰 RNA (siRNA) 通过选择性地减少致病蛋白的产生，为MASH的基因沉默提供了一种精准的方法。当与GalNAc配体连接时，siRNA 分子可直接递送至肝细胞，通过分解靶向 mRNA 来沉默已被确定为 MASH关键风险因素的基因。

2026 年 5 月，公司宣布与 Arrowhead Pharmaceuticals 达成一项全球独家许可协议，获得 ARO-PNPLA3 的许可。ARO-PNPLA3 是一种处于临床阶段的小干扰 RNA(siRNA) 资产，靶向 PNPLA3， PNPLA3 I148M 是已知的 MASH 进展的遗传因素，与肝脏脂肪增多、炎症、纤维化、肝硬化和肝细胞癌相关。约 30%的中度至重度纤维化（符合 F2 至 F3 期纤维化）的 MASH 患者携带两个相同的 PNPLA3 I148M 变异拷贝（称为纯合子患者）。

MNC ：关注FGF21类管线临床数据读出

1）诺和诺德：EFX 26Q4起读出系列 3期临床数据

诺和诺德目前针对 MASH 在研管线包括 Efruxifermin 及 NN4005。NN4005 是一款 siRNA 药物，每季度给药一次，可靶向敲低肝细胞中SLC25A5 mRNA并抑制SLC25A5蛋白（又称ANT2）的表达），作为 MASH 潜在治疗方案。2025 年 10 月，诺和诺德启动 NN4005 的 I 期临床试验，旨在评估不同皮下注射剂量下 NNC4005的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。

图表48：Efruxifermin 针对不同纤维化阶段 MASH人群的系列3期临床将于26Q4起陆续读出结果

来源：诺和诺德，国金证券研究所

Efruxifermin 正在进行SYNCHRONY 系列3期临床试验，包括三项随机、安慰剂对照试验：

\+ 正在评估 EFX对经活检确诊为非肝硬化 MASH 和中度至晚期纤维化 (F2/F3) 患者的疗效和安全性

正在评估 EFX对非侵入性诊断的 MASH 或代谢功能障碍相关脂肪肝 (MASLD) 以及轻度至晚期纤维化 (F1-F4) 患者的疗效和安全性

牛 SYNCHRONY Outcomes 正在评估 EFX 对 MASH 肝硬化患者的疗效和安全性

其中 SYNCHRONY Real-World 预计于 2026 年四季度读出数据，SYNCHRONY Histology 及SYNCHRONY Outcomes 仍处于患者入组阶段。

2）罗氏: pegozafermin 27H1 读出 Ph3 组织学顶线数据，里程碑对应 40 亿美元年销售额

图表49：罗氏 FGF21 类似物 pegozafermin 针对 MASH F2-3/F4人群3 期试验预计于 27H1 起读出组织学顶线数据

■Pegozafermin is an FGF21 analog engineered to balance efficacy and extended dosing

■Anti-fibrotic and anti-inflammatory downstream effects improve insulin resistance and reduce oxidative stress

来源：罗氏，国金证券研究所

Ph II (ENLIVEN) week 24 results in pts with MASH and fibrosis (F2-F4)²\*

■Ph Il study of pegozafermin showed fibrosis improvement and MASH at week 24

■Ph Il showed fibrosis improvement at w24 in pts with well-compensated cirrhosis (F4) at baseline\*

■Sustained benefits on fibrosis markers were observed vs. placebo in patients on background GLP-1 therapy at week 48 (ENLIVEN 48-week extension data1)

Pegozafermin was well tolerated across all patients

Ph III (ENLIGHTEN) fibrosis (F2-F3); topline histology data expected in 1H 2027

▪Ph III (ENLIGHTEN) cirrhosis (F4); topline histology data in 2028

Pegozafermin是一种成纤维细胞生长因子21（FGF21）类似物，采用独特的糖基化聚乙二醇化技术，通过延长半衰期来优化生物活性；针对F2-F3/F4 MASH人群的3期试验预计将分别于 27H1及2028年读出组织学顶线数据。

根据罗氏与 89Bio要约收购条款，要约收购完成后，罗氏将以每股 14.50美元的现金价格收购所有剩余股份，并支付不可交易的或有价值权（CVR），以通过第二阶段合并获得最高可达每股 6.00 美元的里程碑付款。每份不可交易的或有价值权证将赋予其持有人以下或有现金支付的权利，相应商业里程碑包括：

\+ 在 pegozafermin 首次在 F4 MASH 肝硬化患者中实现商业销售时（截至 2030 年 3月 31日），每股支付2.00美元现金。

\+ 若 pegozafermin 在任何一个日历年（截至 2033年 12月 31日）的全球年净销售额达到至少 30亿美元，则每股可获得 1.50 美元现金。

若 pegozafermin 在任何一个日历年（截至 2035年 12月 31日）的全球年净销售额达到至少 40亿美元，则每股可获得 2.50 美元现金。

3）GSK: Efimosfermin 具备月度给药差异化优势，3期临床陆续启动

Efimosfermin 是一种每月一次的 FGF21类似物疗法，用于治疗代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎 (MASH)，包括肝硬化，并有望用于治疗酒精相关性肝病 (ALD)。

2026 年 4 月，GSK 宣布 efimosfermin 已获得美 FDA 的突破性疗法认定和 EMA 的优先药物(PRIME) 认定，用于治疗 MASH。目前，efimosfermin 正处于 III 期临床试验阶段，ZENITH-1 和 ZENITH-2 试验正在研究其在 F2/F3 纤维化 MASH 患者中的疗效和安全性。针对 F4 纤维化MASH患者的III期临床试验预计将于今年启动。

国内创新药企：临床数据密集读出，关注差异化优势及BD 潜力

1）华东医药：关注 FGF21R/GCGR/GLP-1R 三靶激动剂 MASH 2 期数据

公司围绕 GLP-1 靶点已构筑了包括口服片剂、注射剂在内的长效及多靶点全球创新药和生物类似药相结合的全方位和差异化的产品管线。

公司控股子公司道尔生物研发的 first-in-class 候选产品 FGF21R/GCGR/GLP-1R 三靶点激动剂 DR10624，已完成重度高甘油三酯血症的Ⅱ期临床研究。

DR10624 在临床每周给药一次、连续给药 12 周后快速且持续降低甘油三酯，首次给药后即可迅速起效，甘油三酯水平呈持续性下降；全面改善致动脉粥样硬化血脂谱：显著优化总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇等关键血脂指标；提升脂联素水平，改善胰岛素敏感性；同步实现体重减轻与血尿酸水平下降；可实现具有临床意义的肝脏脂肪含量降低的药效，并对多个肝功能指标（肝酶）有显著改善的疗效；同时也改善了肝脏纤维化指标FIB-4值。

其中，相较安慰剂组，DR10624的各剂量组的肝脏脂肪含量（LFC）都显著降低，中位百分比降幅最高达 67%。不仅如此，DR10624 治疗后实现 LFC 相对基线降低幅度≥30%、≥50%以及达到肝脏脂肪完全正常化（LFC＜5%）的受试者比例均显著高于安慰剂组。2026 年 1月，DR10624 被 CDE 纳入突破性治疗品种，用于重度高甘油三酯血症。

DR10624 合并肝纤维化高风险的代谢相关脂肪性肝病以及代谢合并酒精相关脂肪变性肝病的Ⅱ期临床研究，目前正在同步开展中，预计 2026 年 Q3 获得顶线结果。

2）海思科：THR-β激动剂开发进度国内领先

2026年 5 月海思科 THR-β 激动剂 HSK31679 2b 期临床研究数据在欧洲肝脏研究学会年会（EASL 2026）公布。

本次研究为在中国46个临床中心进行的 IIb期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，共计纳入 186例MASH患者。所有患者均是基线经肝活检确认的 MASH（NAS 评分≥4 分，其中炎症和气球样变各至少 1分；同时，F2≤ CRN纤维化＜F4），以 1：1：1的随机比例，随机分配到 HSK31679 片 80mg、HSK31679 片 160mg 以及安慰剂组，评估治疗 52 周后肝脏组织学获益。

治疗 52 周，安慰剂组、HSK31679 片 80mg 组和 HSK31679 片 160mg 组分别有 10%、37.3%和30%的患者实现MASH改善同时纤维化无恶化，两组对比均具有极显著统计学差异（p <0.01）。治疗 52 周，安慰剂组、HSK31679 片 80mg 组和 HSK31679 片 160mg 组分别有5.0%、22.0%和18.3% 的患者MASH改善同时肝组织纤维化改善 1 分及以上，两组对比均具有显著统计学差异。

通过 MRI-PDFF 定量检测发现：第 52 周， HSK31679 组＞50%的患者实现肝脏脂肪相对降低≥30%，显著优于安慰剂组；同时，HSK31679 片可显著降低患者的多种血脂参数，全面改善患者的代谢紊乱状态，实现 “肝脏+代谢” 双重获益。

安全性数据显示，HSK31679 片整体安全性良好：安慰剂组、HSK31679 片 80mg 组和HSK31679片 160mg 组治疗相关不良事件发生率分别是 18%、15%和34%和；无药物相关的3 级及以上严重不良事件；无药物相关的严重不良事件、治疗中断或死亡事件发生，仅胃肠道不良事件发生率略高于安慰剂组，且均为轻至中度。

本研究首次在亚洲人群中证实了 THR-β 激动剂的长期疗效与安全性，为亚洲患者的临床治疗提供了专属的高级别循证医学证据。随着本次 IIb 期研究的成功，HSK31679 的研发进程有望进一步加速。

3）众生药业：pan-PDE抑制剂 2b 期临床逆转纤维化数据积极

众生药业于 2026 年 5 月公告 MASH 一类创新药 ZSP1601 片 IIb 期临床试验初步结果：ZSP1601 片两个剂量组的主要疗效终点应答率均显著优于安慰剂组，具有逆转肝纤维化的潜力。本试验结果积极，支持继续开展 III期临床试验。

ZSP1601 片为泛磷酸二酯酶（pan-PDE）抑制剂，是具有全球自主知识产权、全新作用机制的治疗 MASH首创一类创新药（First-in-Class），为国家重大新药创制项目。临床前多个MASH动物药效模型研究结果表明，ZSP1601可改善肝组织炎症、水样变性和坏死，且改善纤维化作用突出，未来有望成为 MASH 联合治疗的核心基础药物

ZSP1601 具有抗炎活性，其对PDE2的抑制作用最强，可提高细胞内cAMP浓度，从而抑制肿瘤坏死因子 α（TNF-α）的合成。TZSP1601的半数抑制浓度为 2.82 μM，远低于己酮可可碱（PTX，34.0 μM），PTX是一种已被证实具有抗炎特性的磷酸二酯酶抑制剂。除了 PDE2外，ZSP1601 还对其他 PDE 亚型具有抑制作用，包括 PDE1A、PDE4B 和 PDE5A。

图表54：ZSP1601 片50mgBID 和 100mgBID 连续治疗 28 天后 AST/ALT 均显著下降

已完成的 Ib/IIa 期临床试验结果显示，MASH 参与者接受 ZSP1601 片 50mgBID 和 100mgBID连续治疗 28 天后血清转氨酶及肝脏脂肪含量较安慰剂组显著降低，同时无创纤维化指标及生物标志物均呈下降趋势。

2b期临床共入组 181例经肝脏穿刺活组织检查评估病理学确诊的 MASH参与者，随机分为ZSP1601 片 50mgBID 组、ZSP1601 片 100mgBID 组和安慰剂组。主要疗效终点为治疗 48 周后，修订的意向性分析集（mITT）F2-F3人群中达到病理学应答的参与者比例。

\+ 治疗 48 周后，肝活检组织学显示 MASH 改善且纤维化无恶化，或纤维化改善 1 分及以上且 MASH无恶化的参与者比例，基于mITT分析集，ZSP1601片两个剂量组主要疗效终点应答率均显著优于安慰剂组。100mg 组、50mg 组和安慰剂组的应答率分别为64.9%、57.6%和 32.5%，与安慰剂组相比，率差分别为 31.85%和 27.37%。

病理学纤维化指标：基于 mITT 分析集，治疗48 周，ZSP1601 片 100mg组与安慰剂组相比，肝活检组织学显示达到纤维化改善≥1分且MASH无恶化、纤维化改善≥2 分且MASH无恶化参与者比例扣除安慰剂后的率差分别为29.50%和10.60%。

公司将积极推进与监管部门的沟通，并计划基于本次 IIb期临床试验结果，推进ZSP1601片的关键性 III期临床试验。

投资建议

MASH赛道目前处于“从 1到10”的增量发展阶段，商业化端及 BD领域有望持续保持高景气度；同时基于疾病的异质性，不同机制药物联用方案有望成为未来临床主流选择，单个分子包揽多数市场份额的概率较低，在研药物有望实现差异化优势价值最大化。

海外建议关注 Madrigal、诺和诺德、罗氏、GSK等拥有临床后期或已上市品种在长周期随访、人群拓展、药物联用等方面的临床进展；国内建议关注华东医药、海思科、众生药业等拥有差异化优势 MASH管线的企业在临床数据读出后的潜在 BD 机会。

风险提示

 研发进度不及预期的风险。创新药研发具有较大的不确定性，早期小样本量的积极数据不一定能在大型的 III 期实验中被重复，可能会导致新品无法顺利获批或是上市后因疗效不佳而退市。

 商业化进度不及预期的风险。新型药物的商业化推广需要同步进行相应的医患教育，存在商业化进度不及预期的风险。

 竞争加剧的风险。目前国内MASH赛道已有众多企业密集布局，未来可能可能面临较为严重的同质化竞争。

行业投资评级的说明：

买入：预期未来 3－6个月内该行业上涨幅度超过大盘在 15%以上；

增持：预期未来 3－6个月内该行业上涨幅度超过大盘在 5%－15%；

中性：预期未来 3－6个月内该行业变动幅度相对大盘在 -5%－5%；

减持：预期未来 3－6个月内该行业下跌幅度超过大盘在 5%以上。

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