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资讯 神经系统与肿瘤进展之间的关系近年逐渐受到关注。已有研究显示，神经可促进胰腺癌、胃癌、黑色素瘤等肿瘤的生长或免疫逃逸。但在乳腺癌，尤其是 TNBC 中，神经浸润是否参与 TME 重塑、主导神经类型是什么、它如何与 CAF 和免疫细胞发生联系，仍缺乏系统解释。本文提出的核心科学问题是：TNBC 中的感觉神经是否通过调控 CAF 和 ECM，塑造免疫排斥型微环境，并影响免疫治疗反应？
复旦大学附属肿瘤医院江一舟/邵志敏/倪金飞/肖毅团队在“Cell”上发表了最新研究“Sensory neurons drive immune exclusion by stimulating a dense extracellular matrix in the breast cancer tumor microenvironment”。该研究突破了既往乳腺癌神经调控研究聚焦于肿瘤细胞本身的局限，首次揭示了 TNBC 微环境中 “感觉神经元-癌相关成纤维细胞-细胞外基质-免疫排斥” 的全新调控范式，丰富了神经-肿瘤交互作用的理论体系。研究明确了感觉神经元在 TNBC 中的优势地位，解析了 NGF-CGRP-RAMP1-cAMP/PKA-CREB1 的完整信号通路，并创新性提出将已上市的偏头痛药物Rimegepant重定位为 TNBC 免疫增敏剂的转化策略，为突破 TNBC 免疫治疗耐药提供了可快速向临床推进的新方案，具有重要的科学价值与临床应用潜力。
·研究亮点·
?? 运用空间转录组技术，结合空转距离分析，直观揭示感觉神经元与肿瘤细胞的空间共定位规律
?? 挖掘神经细胞与肿瘤微环境的交互作用，阐明感觉神经介导三阴性乳腺癌免疫排斥的核心机制
?? 探索临床转化新方向，提出已上市偏头痛药物可作为三阴性乳腺癌免疫增敏剂，快速落地临床
·研究结果·
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神经周围浸润与TNBC紊乱微环境相关且以感觉神经元为主
基于FUSCC队列多组学数据，系统解析神经周围浸润（PNI）在三阴性乳腺癌（TNBC）中的临床意义与微环境特征（图1A-B）。临床相关性分析表明，PNI阳性患者预后更差，且伴随更高的淋巴结分期与肿瘤转移风险（图1C-E）。免疫微环境分析显示，PNI阳性肿瘤中肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）、CD4?T细胞及三级淋巴结构（TLSs）数量显著降低，提示PNI可有效抑制抗肿瘤免疫（图1F-G）。与此同时，PNI伴随显著的肿瘤基质活化，表现为基质评分升高、组织纤维化程度加重、纤维化相关基因表达显著上调（图1H-I）。研究进一步通过多重免疫荧光（mIF）鉴定TNBC肿瘤微环境中的神经亚型：肿瘤组织中虽共存交感神经与副交感神经，但感觉神经元占肿瘤神经突总面积的70%，是TNBC微环境中占绝对主导的神经类型（图1J）。
图1 PNI 与 TNBC 中失衡的 TME 相关，并且以感觉神经为主
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感觉神经元通过促进胶原沉积、降低免疫浸润加速三阴性乳腺癌进展
感觉神经元的激活可显著加速TNBC肿瘤增殖与间质纤维化进程（图2A-D）。辣椒素（Capsaicin）激活感觉神经元后，肿瘤微环境中CAFs整体占比明显升高（图2E）。CAFs可细分为肌成纤维样CAFs（myCAFs）、炎症型CAFs（Ly6C?iCAFs）及抗原呈递型CAFs（IA/IE?apCAFs）三大亚型，其中myCAFs是感觉神经激活后特异性富集的核心亚型（图2E）。myCAFs是肿瘤微环境中I型胶原的主要分泌细胞，而I型胶原作为关键细胞外基质组分，是构建免疫排斥型肿瘤微环境的核心介质。研究发现，感觉神经元激活可显著上调I型胶原表达，据此推测myCAFs是介导TNBC免疫排斥的关键驱动细胞。同时，感觉神经元激活会显著抑制多种免疫细胞的肿瘤浸润水平，包括CD45?免疫细胞、CD4?T细胞、CD8?T细胞、巨噬细胞及NK细胞，全面削弱肿瘤局部抗肿瘤免疫能力（图2F）。
为精准验证感觉神经元的调控作用，分别构建Nav1.8-DTA小鼠模型、RTX干预模型实现全身性感觉神经元消融，并通过rAAV载体构建瘤内局部感觉神经元消融模型，排除全身实验的干扰效应。结果显示，全身性与局部性清除感觉神经元，均可有效抑制肿瘤生长、减少myCAFs富集与胶原异常沉积、重塑肿瘤微环境，显著提升肿瘤内免疫细胞浸润水平（图2G-X）。综上，感觉神经元可通过诱导myCAFs表型活化，驱动TNBC间质结缔组织增生，最终介导肿瘤免疫逃逸。
图2 感觉神经促进胶原沉积并降低免疫浸润
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肿瘤细胞来源的 NGF 促进感觉神经元轴突生长与 CGRP 分泌
为解析 TNBC 中感觉神经元的致病机制，开展空间转录组测序并完成细胞类型注释（图 3A）。神经发育、分化等神经元相关通路在 PNI 区域显著富集（图 3B）。空间轨迹分析勾勒出从非 PNI 区域向 PNI 区域的细胞演化轨迹，神经生长因子 NGF 在 PNI 邻近区域高度富集（图 3C）；空间距离分析进一步证实 PNI 区域 NGF 阳性细胞显著增多，提示 NGF 参与调控神经侵袭（图 3D）。 转录与流式结果均显示，相较于癌相关成纤维细胞（CAF），肿瘤细胞的 NGF 表达水平更高、NGF 阳性细胞占比显著占优，证明肿瘤细胞是 NGF 的主要来源（图 3E-F）。利用 AT3 肿瘤细胞条件培养基处理感觉神经元，可诱导神经元分泌更多 CGRP、神经突更为致密；而 NGF 中和处理能够逆转该表型（图 3G）。shNgf 细胞可显著降低感觉神经元的 CGRP 分泌与轴突生长，回补重组 NGF 则可恢复该表型（图 3H）。体内实验显示，shNgf 组肿瘤生长明显受抑，PNI 范围缩小（图 3I-J）；同时肿瘤微环境内胶原（尤其是 I 型胶原）沉积减少，免疫细胞浸润增多（图 3K-L）。 综上，肿瘤细胞分泌的 NGF 不仅能够招募神经元，还可重塑肿瘤微环境、促进肿瘤进展。
图3 肿瘤细胞来源 NGF 促进感觉神经生长和 CGRP 分泌
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感觉神经元邻近癌相关成纤维细胞并促进胶原沉积
对 81 例 TNBC 患者组织 HE 切片进行分析，发现存在 PNI（神经侵袭）的样本伴随显著的基质细胞蓄积，且 PNI 主要分布于基质区域（图 4A–C）。mIF结果显示，CGRP?感觉神经元与 α-SMA? CAFs 空间邻近（图 4D）。 基于 HD 空间转录组数据，以 500μm 网格内基质细胞与肿瘤细胞的数量占比划分基质区与肿瘤区，证实绝大多数 PNI 定位于基质区域（图 4E）；PNI 周边 CAFs 显著富集，免疫细胞则被排斥在外（图 4F），该结果与轨迹分析中 ECM 通路和感觉系统发育通路高度共表达的特征相吻合（图 4G）。 进一步对空间转录组中的 CAF 亚群解析发现，myCAFs 是距离 PNI 最近的 CAF 亚型（图 4H）。体外实验显示，神经元条件培养基（CM）可激活 CAFs，表现为细胞脂滴减少、体积增大（图 4J）；胶原收缩实验与 mIF 检测也验证，神经元 CM 能够诱导 CAF 合成胶原（图 4L–M）。 综上，感觉神经元介导 myCAFs 活化，进而构建免疫抑制型肿瘤微环境。
图4 感觉神经邻近 CAF，并促进胶原沉积
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感觉神经元来源的 CGRP 结合 CAF 表面 RAMP1 促进胶原分泌
进一步开展神经肽抑制剂筛选，结果显示仅 CGRP 抑制剂 rimegepant 可显著逆转神经条件培养基诱导的 myCAF 表型（图 5A）。单细胞数据分析表明，CGRP 受体复合物核心组分 RAMP1 特异性高表达于 CAFs，且在 myCAFs 中表达水平最高（图 5C–5F）。在患者肿瘤组织及 TNBC 小鼠模型中验证了 RAMP1 与 α-SMA 的共定位特征（图 5G），证实 CGRP 是驱动 myCAF 活化的关键分子。 鉴于 RAMP1 主要表达于乳腺肿瘤 CAFs，评估了 rimegepant 靶向阻断 RAMP1 的体内效应，单用 rimegepant 即可显著抑制肿瘤生长（图 5H）；rimegepant 与capsaicin联用可有效减少 myCAF 富集与 I 型胶原沉积，同时提升肿瘤内免疫细胞浸润（图 5I–5K）。 研究同步构建 4T1 原位荷瘤模型：在回输 CAF、capsaicin饮食刺激的小鼠体系中，敲除 CAF 的 Ramp1 能够逆转感觉神经元激活介导的肿瘤加速生长（图 5L）。在免疫健全的 C57BL/6J 小鼠 AT3 肿瘤模型中，敲低 Ramp1 可减轻肿瘤负荷、重塑肿瘤微环境，表现为 I 型胶原沉积减少、CD8?T 细胞浸润增多（图 5M）。
图5 感觉神经来源 CGRP 结合 CAF 上 RAMP1，促进胶原分泌
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CGRP-RAMP1 轴通过 cAMP/PKA/CREB1 通路放大癌相关成纤维细胞的胶原合成
实验发现，CGRP 处理可促进 CAFs 胞内 cAMP 生成，效应强度接近 PKA 激动剂 forskolin（图 6A）。PKA 抑制剂 H89 可显著阻断 CGRP 与 forskolin 诱导的 PKA、CREB1 磷酸化（图 6B）。在 shRamp1 CAFs 中，p-PKA 与 p-CREB1 本底水平下调，且 CGRP 刺激无法恢复该通路的磷酸化激活（图 6C）。同时，敲除 CREB1 可直接抑制胶原合成，即使给予 CGRP 处理，FN1、α-SMA、PDGFR 等 myCAF 标志物的蛋白表达仍显著下降（图 6D）。该调控规律同样在人 TNBC 组织来源的 CAFs 中得到验证：CGRP 处理后，人 TNBC 组织内 RAMP1? CAFs 中 p-PKA、p-CREB1 与 FN1 表达上调（图 6E）。以上结果证实，CGRP 通过 cAMP/PKA/CREB1 信号轴激活 CAFs。
研究基于 5 个权威数据库预测 CREB1 的转录因子结合位点（TFBSs），在Fn1、Acta2、Col1a1、Hspg2、S100a4等 ECM 相关基因的启动子区发现多个 CREB1 结合位点（图 6F）；荧光素酶报告实验显示，CREB1 过表达可显著激活 HEK293T 细胞中上述基因的转录活性，证明 CREB1 直接调控 ECM 相关基因转录（图 6G–H）。体内 shCreb1 CAF 模型进一步证实，敲低 CAF 的 Creb1 能够逆转感觉神经激活介导的肿瘤增殖、胶原沉积与免疫排斥表型（图 6I–L）。
图6 CGRP-RAMP1 通过 cAMP/PKA/CREB1 放大 CAF 中的胶原合成
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靶向感觉神经元与anti-PD-1治疗在三阴性乳腺癌中发挥协同效应
随后测试更具临床转化意义的 rimegepant 与 anti-PD-1 联合治疗。无论在 C57BL/6J-AT3 模型还是 BALB/c-4T1 模型中，联合治疗均抑制肿瘤生长，降低 myCAF 分化和 I 型胶原沉积，并提高肿瘤浸润性免疫细胞，尤其是细胞毒性免疫相关细胞的存在（图7A-F）。临床样本层面，FUSCC-BRCA 队列中 CGRP 阳性 TNBC 患者预后更差；FUSCC-ICB 新辅助免疫治疗队列中，CGRP 阳性肿瘤呈现免疫治疗疗效更差和 TIL 浸润更低的趋势，而化疗疗效不因 CGRP 状态明显改变（图7G-H）。因此提出一个假设：CGRP 抑制剂可能作为 TNBC 免疫治疗增敏剂。
图7 靶向感觉神经与 ICB 在 TNBC 中产生协同作用
·小结·
这篇文章的机制链条非常清晰：TNBC 肿瘤细胞释放 NGF，促进感觉神经向肿瘤区域生长并释放 CGRP；CGRP 结合 CAF 上的 RAMP1，激活 cAMP/PKA/CREB1 通路；CREB1 直接增强 ECM 相关基因表达，使 CAF 向 myCAF 程序偏移并增加胶原沉积；致密 ECM 形成物理和功能屏障，导致免疫细胞难以进入肿瘤核心。
参考文献
Zhang SW, et al. Sensory neurons drive immune exclusion by stimulating a dense extracellular matrix in the breast cancer tumor microenvironment. Cell. 2026 Feb 19. doi: 10.1016/j.cell.2026.01.001. PMID: 41650969.
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