非人灵长类代谢疾病模型：饮食诱导食蟹猴肥胖/高血脂/MASH模型全流程解析

非人灵长类代谢疾病模型：饮食诱导食蟹猴肥胖/高血脂/MASH模型全流程解析 2026-09-20 全球肥胖、2 型糖尿病、代谢相关脂肪性肝炎（MASH）发病率持续攀升，新药研发与机制研究对高临床转化率的动物模型需求日益迫切。啮齿类模型虽成本低廉，但因其生理、代谢与人类差异显著，屡屡在临床转化中折戟。非人灵长类模型（Non-Human Primates, NHPs），凭借其与人类高度相似的基因背景、代谢调控网络及疾病进程，成为最具临床预测价值的动物模型。本文基于益诺思多年建模经验，完整拆解饮食诱导食蟹猴代谢病模型的全流程与核心验证数据。 一、为什么优先选择NHP开展代谢疾病研究？ 啮齿类动物（小鼠、大鼠）：便宜、繁殖快，但生理、代谢、免疫和人类差异大，临床转化效果差。 非人灵长类：基因、代谢、病程与人类高度相似，是临床前研究的金标准模型。非人灵长类模型在组织病理学与转录组学层面，与人类MASH患者具有高度一致性——促炎、促纤维化信号通路（如细胞因子-细胞因子受体互作、趋化因子信号通路）在非人灵长类与人类MASH肝脏中均显著上调，而关键的脂肪酸降解通路（如PPARA）则同步下调。这一发现奠定了NHP在MASH新药转化研究中不可替代的地位。 二、建模策略对比：为何主推饮食诱导？ 非人灵长类代谢疾病三种建模方式怎么选？ 自发性：最接近自然状态，但发病率极低（<1%）、不可控，无法用于批量药效评价。 基因编辑：精准靶向特定基因，但技术门槛高、周期长、成本高，难以规模化应用。 诱发性（饮食诱导）：通过高脂、高果糖饮食复刻现代人不良饮食习惯，发病诱因、病程演进及脏器病理特征最贴近真实患者，且周期可控、可批量、成本相对合理，是目前行业公认的主流建模方式。 三、益诺思标准化饮食诱导建模方案 1．实验动物：雄性食蟹猴，7-15岁，体重7-15 kg 2．造模干预：饲喂高脂饲料+果糖饮水 3、验证体系：结合纵向追踪（体重、腹围、BMI、血脂、肝功、肾功）与有创金标准（B超引导下肝脏穿刺病理活检），对模型进行多维度动态评估。 图1 试验设计示意图 四、造模核心数据 1. 肥胖体征 图2 食蟹猴连续4个月高脂高糖饲喂的体重、腹围、BMI 长期高脂高糖饲喂后，食蟹猴的体重、腹围及BMI均呈持续上升趋势，整体符合人类肥胖体征的演变规律。但由于实验起始所用动物为基线肥胖个体（BMI＞40 Kg/m²），M4时间点的各项指标虽继续上行，但与M0相比尚未达到统计学差异（P＞0.05） 2. 血脂与血糖 图3 食蟹猴连续4个月高脂高糖饲喂的血脂、血糖、糖化血红蛋白水平 与造模前相比，食蟹猴血清总胆固醇（CHOL）、甘油三酯（TG）、HDL-C（高密度脂蛋白胆固醇）、LDL- C（低密度脂蛋白胆固醇）均显著升高（P＜0.05），空腹血糖（GLU）糖化血红蛋白（HbA1c）无明显差异（P＞0.05）。 3. 肝功和肾功指标 图4 食蟹猴连续4个月高脂高糖饲喂的肝功及肾功水平 丙氨酸转氨酶（ALT）、天门冬氨酸转氨酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）为肝脏损伤核心标志物，随造模时间显著升高，见明显统计学差异（P＜0.05）；总胆红素（TBIL）、直接胆红素（DBIL）无明显变化，说明模型早期仅表现脂肪性肝损伤，未出现黄疸病变。尿素（UREA）、肌酐（CREA） 连续4个月也未见统计学差异，提示本饮食造模方案特异性损伤肝脏代谢，短期未见明显肾功指标异常，模型干扰因素少，实验数据可靠性高。 4. 肝脏病理：完整复刻 MASH 典型病理特征 图5 肝穿组织病理学（左侧HE染色，20x10，右侧天狼星红染色，20x10） 连续造模3个月后，在B超机引导下，使用巴德一次性穿刺活检针进行肝脏穿刺取材，进行HE及天狼星红染色。结果显示，所有动物（19/19）均出现了不同程度的脂肪变性，4/19的动物出现了小叶炎症，3/19的动物出现了轻度纤维化。病理可见肝细胞内存在大量大小不一的脂滴空泡，细胞核被脂滴挤压偏移，肝组织可见灶性聚集炎症细胞——典型脂肪性肝炎病理表现。天狼星红红染区域为异常沉积胶原纤维，提示清晰纤维间隔形成。长期高脂果糖饲喂可循序渐进诱导肝纤维化，完整还原“单纯脂肪肝→脂肪性肝炎→肝纤维化”完整疾病进程。 五、该模型的主流应用场景 本模型适用于肥胖、高血脂及MASH/代谢相关脂肪性肝炎创新药物的临床前药效与安全性评价，可同时评估药物对脂代谢调控、肝脏炎症消退及纤维化逆转的多维度药效。依托从早期脂肪性肝炎（3个月）到长周期肝纤维化（1年以上）的多时间节点造模体系，本模型能够灵活匹配不同靶点药物（尤其是需验证肝脏靶向递送效率、靶点结合特异性、以及潜在脱靶风险的寡核苷酸和基因编辑疗法）在MASH不同病理阶段的差异化评价需求，并可兼用于代谢疾病发病机制研究及早期诊断生物标志物开发。 主要参考文献 [1] Qu P, Rom O, Li K, et al. DT-109 ameliorates nonalcoholic steatohepatitis in nonhuman primates[J]. Cell Metabolism, 2023, 35(5): 742-757. [2] 国家药品监督管理局药品审评中心. 非酒精性脂肪性肝炎治疗药物临床试验技术指导原则（试行）[EB/OL]. (2019-12-17). [3] Loomba R, Friedman SL, Shulman GI. Mechanisms and disease consequences of nonalcoholic fatty liver disease[J]. Cell, 2021, 184(10): 2537-2564. [4] Santhekadur PK, Kumar DP, Sanyal AJ. Preclinical models of non-alcoholic fatty liver disease[J]. Journal of Hepatology, 2018, 68(2): 230-237. Copyright © 2017-2021©Shanghai InnoStar Bio-tech Co., Ltd. All Rights Reserved. Created By VPABrand.com