放射性药物螯合剂的选择

放射性药物螯合剂的选择 2026-08-27 放射性药物是将放射性核素与靶向分子通过螯合剂或直接共价连接而形成的一类特殊药物，利用靶向分子或生物活性分子与病灶靶点的特异性结合，将放射性核素精确投递到病灶组织当中并发挥作用，能够在分子水平上实现疾病的诊断与治疗。放射性药物通常由靶向载体、连接臂、双功能螯合剂（bifunctional chelator, BFC）和放射性金属核素组成（图1）。在此类靶向放射性药物中，BFC一方面提供金属离子的配位位点，另一方面通过可反应官能团与小分子、多肽、抗体或纳米载体偶联。螯合剂并非仅承担“固定核素”的作用。金属-螯合物的电荷、亲水性及动力学稳定性均可能影响最终放射性药物的标记条件、体内稳定性、清除途径和组织分布[1]。因此，螯合剂选择应被视为放射性药物分子设计的重要组成部分。 图1 放射性药物的结构 一、放射性药物中螯合剂的功能与选择依据 理想的BFC需要在放射化学性能与生物学适配性之间取得平衡。实际筛选通常需同时考虑螯合效率、反应条件、金属选择性、动力学惰性、体内稳定性以及双功能偶联能力等因素[2]。 1. 金属离子的配位特征：包括价态、离子半径、优选配位数以及硬/软酸碱属性。螯合腔体尺寸、供体原子类型和空间构型应与目标金属相匹配。 2. 标记动力学与核素半衰期：短半衰期核素对快速络合的要求更高；较长半衰期核素通常允许更宽的反应时间窗口。 3. 反应温度与pH：标记条件既要满足络合反应要求，也要避免影响靶向载体的化学稳定性、构象完整性和生物学活性。 4. 体内动力学惰性：应关注络合物在血清、生物配体及竞争金属离子存在条件下发生解离或转螯合的可能性。 5. 对整体药代动力学的影响：螯合剂及其金属络合物可能改变分子的净电荷、亲水性、空间体积及清除途径。 6. 双功能化与工艺适用性：还需考虑与靶向载体的偶联方式、前体用量、摩尔活度、纯化需求以及自动化制备或试剂盒化的可行性。 二、螯合剂的热力学稳定性与动力学惰性 热力学稳定性指代金属离子与螯合剂在平衡状态下形成螯合物的倾向，以稳定常数（KML）量化，KML越大，说明平衡更有利于络合物形成。动力学惰性则反映已形成络合物发生解离的速率。对于进入体内的放射性药物，金属络合物能否在循环和代谢过程中维持完整，与其解离动力学密切相关。大环螯合体系通常可形成动力学惰性较高的金属络合物；无环螯合剂往往具有较快的络合动力学，但部分体系形成的络合物也可能具有相对较快的解离动力学。 表1 常见螯合剂类型及其主要特征与选型考虑 | 类型 | 代表性螯合剂 | 一般特征 | 选型时的主要考虑 | | 无环螯合剂 | DTPA、DFO、HBED/HBED-CC | 通常具有较快的络合动力学，可在较温和条件下标记 | 部分金属体系的动力学惰性有限，需重点评价体内稳定性 | | 大环螯合剂 | DOTA、NOTA、TETA | 通常形成较为动力学惰性的络合物 | 部分体系需要升温或更长反应时间，可能限制热敏感载体的应用 | 三、常用放射性核素及其螯合剂体系 放射性金属核素的螯合剂选择首先取决于金属离子的价态、离子半径、优选配位数和供体原子偏好，同时还需考虑核素半衰期所限定的标记时间窗口。同一螯合剂在不同金属体系中的络合动力学和体内稳定性并不相同，因此应结合具体核素进行评价。下表汇总本文涉及的常用放射性核素、代表性螯合剂体系及主要选型考虑，随后对其中具有代表性的核素体系进一步说明其选择依据[3, 4, 5]。 图2 常用放射性核素的代表性螯合剂体系及主要选型考虑 | 放射性核素 | 主要应用 | 代表性螯合剂/标记体系 | 主要选型考虑 | | ⁶⁸Ga | PET | NOTA/NODAGA/NODASA、HBED-CC、DOTA | NOTA类及HBED-CC通常具有较快的Ga³⁺络合动力学；DOTA具有较广的诊疗配对应用基础 | | ⁶⁴Cu/⁶⁷Cu | PET/治疗 | NOTA、TE2A/CB-TE2A、DOTA/TETA | 重点关注Cu²⁺络合物的动力学惰性 | | ⁸⁹Zr | 免疫PET | DFO及其改良衍生物 | DFO可在温和条件下对抗体进行89Zr的标记 | | ¹¹¹In | SPECT | DTPA、DOTA | DTPA标记条件温和；DOTA可提供较高动力学惰性，但标记条件依具体构建体而定 | | ¹⁷⁷Lu | β-治疗 | DOTA；DTPA/CHX-A″-DTPA | DOTA应用基础成熟且体内稳定性较好；热敏感载体需权衡标记温度与载体稳定性 | | ⁹⁰Y | β-治疗 | DOTA、CHX-A″-DTPA | DOTA应用基础成熟且体内稳定性较好；热敏感载体需权衡标记温度与载体稳定性 | | ¹⁶¹Tb | β-/Auger电子治疗 | DOTA、DOTA衍生物、CHX-A″-DTPA等研究体系 | Tb³⁺与Lu³⁺等三价镧系离子具有相近的配位化学特征；载体耐热性可影响螯合剂选择 | | ²²⁵Ac | α治疗 | DOTA、macropa、py4pa、Crown等 | DOTA应用基础较广但常需升温；新型体系重点关注室温快速标记、低配体用量和体内稳定性 | | ²¹²Pb | ²¹²Bi体内发生器/α治疗 | TCMC；DOTA为早期研究体系 | TCMC在Pb²⁺标记效率和稳定性方面具有较成熟的应用基础 | | ²¹²/²¹³Bi | α治疗 | DOTA、CHX-A″-DTPA、NETA、DEPA等 | 半衰期短，使快速络合和温和标记条件具有较高重要性 | | ²¹¹At | α治疗 | 通常采用芳基化、硼笼等非经典螯合策略 | 现有传统螯合体系尚未显示充分的体内稳定性 | 1. 68Ga标记体系的螯合剂选择 ⁶⁸Ga半衰期约68 min，因此标记反应速度是螯合剂选型中的重要因素。NOTA及其衍生物NODAGA、NODASA等对Ga³⁺具有较好的配位匹配性，在部分体系中可获得高于相应DOTA衍生物的⁶⁸Ga标记效率。HBED-CC同样具有较快的Ga³⁺络合动力学和较高稳定性，⁶⁸Ga-PSMA-11即采用HBED-CC体系。已有HBED-CC衍生物可在室温条件下完成⁶⁸Ga标记，部分构建体无需加热即可获得较高标记效率。DOTA并非所有⁶⁸Ga探针中标记动力学最快的螯合剂，但其可同时用于多种三价治疗核素，并已形成较广泛的⁶⁸Ga/¹⁷⁷Lu诊疗应用基础。因此，仅以⁶⁸Ga成像为目标的探针与计划进一步拓展治疗核素的探针，其螯合剂评价重点并不完全相同。 2. ⁶⁴Cu/⁶⁷Cu标记体系的螯合剂选择 DOTA和TETA是较早广泛用于64Cu/67Cu标记的经典大环螯合剂，可用于抗体和多肽等多种载体，但部分Cu-TETA及Cu-DOTA络合物存在体内转螯合和非靶组织滞留的问题。为提高Cu络合物的动力学惰性，进一步发展了CB-TE2A等交联桥大环体系，其Cu络合物具有较高的体内稳定性，但通常需要较高温度和较长时间完成标记。NOTA类则兼具较高的64Cu标记效率和良好的络合稳定性，在部分肽类构建体中显示出较低的体内Cu解离。因而，64Cu/67Cu螯合剂的选择需要综合考虑标记温度、络合动力学、动力学惰性以及体内转螯合风险。 3. ⁸⁹Zr标记抗体中的螯合剂选择 ⁸⁹Zr半衰期约3.3 d，与完整抗体较慢的体内分布和肿瘤富集过程具有较好的时间尺度匹配。DOTA虽可络合Zr⁴⁺，但反应动力学较慢且通常需要较高温度，不适合完整抗体的直接标记；DFO则可在较温和条件下完成⁸⁹Zr标记，因此被广泛用于⁸⁹Zr免疫PET。传统DFO主要提供六齿配位，而Zr⁴⁺可联合水分子形成更高配位数的水合结构，但该水合配位体系的热力学稳定性仍有限。部分⁸⁹Zr-DFO抗体研究观察到长时间循环后骨摄取增加，提示金属释放或配位不完全可能影响长期体内稳定性。因此，提高配位饱和度并兼顾水溶性和温和标记条件，是DFO衍生物的重要优化方向。 4. ¹⁷⁷Lu和⁹⁰Y标记体系的螯合剂选择 Lu³⁺和Y³⁺均属于硬酸性三价金属离子。DOTA及其双功能衍生物可形成具有较高热力学稳定性和动力学惰性的络合物，是¹⁷⁷Lu和⁹⁰Y放射性药物中应用较为成熟的螯合体系。DOTA类螯合剂的主要工艺限制在于，部分金属体系需要升温才能获得较高标记效率。对于能够耐受加热的小分子和多肽，该条件通常具有可操作性；对于蛋白和抗体，则需要在络合稳定性与载体耐热性之间进行权衡。CHX-A″-DTPA通过提高DTPA骨架刚性改善了金属络合物稳定性，已广泛用于90Y和177Lu标记抗体；相比DOTA，其优势主要体现在部分蛋白偶联体系中可实现较温和的标记条件，而DOTA则凭借更高的动力学惰性和成熟临床应用基础，在177Lu/90Y多肽治疗药物中占据主导地位。 5. ²²⁵Ac的螯合化学及新型螯合剂进展 ²²⁵Ac³⁺离子半径较大且通常需要较高配位数，使其螯合具有较高的结构匹配要求。DOTA目前仍是²²⁵Ac放射性药物中应用基础较广的螯合剂之一。²²⁵Ac-DOTA的标记条件随前体结构、缓冲体系和pH而变化，已报道条件常见于约45-90 ℃、30-60 min范围。其主要工艺限制是络合动力学相对较慢，升温和较高配体浓度可能不利于部分热敏感载体或高摩尔活度制备。为改善上述限制，macropa、py4pa、Crown等新型螯合剂已用于²²⁵Ac研究。部分体系可在室温下于数分钟至数十分钟内实现较高标记效率，并表现出良好体内稳定性；但不同体系的研究深度和临床转化基础仍存在差异，需要进一步开展完整构建体层面的体内评价。 6. ²¹²Pb标记体系中的螯合剂选择 ²¹²Pb主要通过β⁻衰变生成²¹²Bi，因此可作为靶向α治疗中的体内发生器。早期研究使用DOTA螯合Pb²⁺，但部分体系观察到体内金属释放，并提示其可能与骨髓毒性相关。TCMC随后成为²¹²Pb应用中较具代表性的螯合剂。与相应DOTA体系相比，TCMC在Pb²⁺络合效率和稳定性方面表现出优势，并已用于²¹²Pb-TCMC-trastuzumab等临床前及早期临床研究。 四、总结 放射性药物中螯合剂的选择不存在适用于所有核素和载体的统一最优方案，应根据金属离子的配位特征、核素性质以及靶向载体特点进行综合匹配。DOTA因具有较广的核素适用范围和成熟的临床应用基础，仍是多种诊疗放射性药物的重要螯合平台；而NOTA/HBED-CC、DFO衍生物、TCMC、macropa和HOPO等体系则体现了针对特定核素优化螯合性能的发展方向。实际选型时，应综合考虑标记效率、反应条件、热力学稳定性、动力学惰性、体内转螯合风险及生物分布特征。最终，螯合剂的适用性仍需结合完整放射性药物的体外稳定性和体内评价进行验证 主要参考文献 [1] Liu S. 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