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资讯 在分子病理学领域，FISH技术作为一项重要的诊断工具，持续展现出其在精确诊断上的重要价值。然而，随着肿瘤患者的更新和多样性，使得肿瘤的发展和变化变得更加复杂和难以捉摸。通过FISH检测得到的不同信号类型，往往反映了患者染色体核型的复杂性和肿瘤的进展。这些日益增多的不典型信号给我们带来了不小的挑战，例如，如何针对FISH不典型信号做出正确判断，如何与临床医生沟通这些信号的意义，如何在病理报告中报告不典型信号，是否需要扩展报告结果的范围等问题。
这里，我们以淋巴瘤为例，深入探讨并解释FISH检测中不典型信号的含义及其重要性。
淋巴瘤概述
淋巴瘤是一种源于淋巴组织的恶性肿瘤，包括霍奇金淋巴瘤（HL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）两大类型。数据表明，2022年中国新发霍奇金淋巴瘤6,984 例，死亡2,948例；新发非霍奇金淋巴瘤97,788例，死亡57,929例。
淋巴瘤病理诊断基本条件
淋巴瘤的病理类型多样且异质性强，因此治疗策略也各不相同。尽管在诊断和鉴别诊断方面存在一定难度，但形态学病理诊断仍然是必要的基础。为了实现精准诊断，还需要结合FISH技术进行综合分析。
第五版淋巴瘤WHO分类概况
从最新的世界卫生组织（WHO）分类来看，大B细胞淋巴瘤的更新内容相对较多。其中，最为显著的变化之一是命名上的调整，例如在WHO第五版中，不再使用“MYC/BCL6双打击淋巴瘤”这一定义。
接下来，我们将重点介绍淋巴瘤中涉及到的FISH检测靶标的经典阳性和不典型阳性的内容。
MYC基因断裂探针-
Burkitt淋巴瘤、DLBCL等
MYC基因的易位是诊断伯基特淋巴瘤和高级别B细胞淋巴瘤很重要的细胞遗传学异常之一。在利用FISH技术进行MYC基因断裂检测时，通常观察到的经典阳性信号表现为一红一绿一融合。然而，针对MYC探针的设计相对特殊，根据安必平的探针设计，伯基特淋巴瘤中MYC断裂可能呈现三种不同的类型，并且这些类型对应的阳性信号表现也有所不同。具体的这些类型包括：t(8;22)和t(2;8)断裂，t(8;14)非洲型断裂和t(8;14)非非洲型断裂，如下图示：
这些不同的断裂信号类型不仅有助于诊断，还能在一定程度上指示预后。接下来，我们将深入了解关于MYC基因的文献报道，以进一步阐释这一点。
1、Marie-France Gagnon等人2021年对MYC断裂探针在侵袭性B细胞淋巴瘤中的信号类型进行了研究。作者分析了934例的数据集，其中包含823例经典MYC平衡易位和111例MYC不平衡易位（GF和RF）。研究发现，不同的信号类型与特定融合伙伴基因的发生概率相关（如下图）。该研究对于不同信号类型对应的患者的治疗方案以及意义并未进一步研究。
2、Marie-France Gagnon等在2023年对MYC不平衡易位又进行了进一步的研究。
在观察到的三例RF型病例中，有一例对MR-CHOP化疗显示出良好的反应，其他两例对治疗（分别为R-CHOP和R-CHOP后接R-ICE、polatuzumab +bendamustine）没有反应，并最终因疾病进展而死亡。
对于第一例GF型病例，虽然对R-CHOP化疗反应良好，但患者后来因发生脓毒症和多器官衰竭而死亡。第二例患者则没有接受过全身性治疗。
这些情况表明，追踪不平衡易位的信号类型所对应的临床信息是一项持续性工作。只有通过不断积累循证医学证据，我们才能深入理解不典型信号的临床意义，并逐渐建立起共识。
3、Guilin Tang等人也在2023年对MYC不平衡易位进行了更加深入的研究，进一步探索了MYC不平衡易位及其临床信息。
不平衡易位信号类型对应的患者临床信息如下：
接下来，我们将分析不同特殊信号类型所对应的患者临床信息。
从上述信息中，我们可以了解到，不典型信号的存在给患者的治疗方案选择造成了困扰，同时结合其他临床信息，也了解到患者的生存率和完全缓解率等信息，该研究还汇总了不同信号类型对应的患者总生存期（OS）和无病生存期（EFS）。
这些研究数据为我们进行FISH检测实际操作提供了至关重要的信息：在侵袭性B细胞淋巴瘤中，非典型MYC信号模式似乎与不同的临床病程相关。
1、与5′MYC gain相关的淋巴瘤患者的临床表现和较短的EFS与MYC-R不平衡易位的患者相似，这表明5′MYC gain可能预示着较差的预后，并且它代表了一种不常见的MYC-R形式。
2、相比之下，那些与3′MYC del 和3′MYC del/5′MYC amp相关的淋巴瘤患者对一线化疗方案的反应率更高，并且其EFS显著优于MYC-R患者。
当然，需要更多的数据来阐明不典型信号与患者预后的关系。这也是我们一直强调的，希望我们在实践工作中与临床医生沟通不典型信号的重要性。通过这种方式，可以积累更多的循证医学数据，从而在业内更快速、更好地形成共识。
BCL2基因断裂探针-
滤泡性淋巴瘤、DLBCL等
BCL2作为一个抑癌基因，位于染色体18q21区域。大约80%～85%的滤泡性淋巴瘤（FL）病例显示BCL2/IGH基因重排，这种t(14；18) (q32；q21)易位导致BCL2原癌基因与IGH基因融合。BCL2/IGH 重排与生存期缩短和较差预后相关。
接下来，我们将探讨有关BCL2断裂探针的相关研究。
1、Meejeong Kim等人在2020年对滤泡性淋巴瘤中的BCL2等基因的不典型信号进行了研究。研究发现，BCL2断裂探针出现的最有意义的不典型信号为拷贝数增加。然而，可能由于数据量的限制，BCL2易位异常并没有显示出对患者预后的特殊临床意义。相反，该研究提示了BCL6拷贝数增加是与较差生存率相关的预后因素。
2、Alicia Tourneret等人在2020年对BCL2和BCL6断裂信号类型做了相关研究。研究结果显示，具有BCL2或BCL6非典型/不平衡基因重排的DLBCL患者构成了一组预后较差的患者群体。尽管这项研究所涉及的病例数量有限，但它依旧是一项关键的比较BCL2、BCL6 或MYC基因重排模式的预后价值的研究，证明了复杂/不寻常重排的重要预后意义。通过组织切片上的FISH检测，可以识别出这些非典型/不平衡重排。
对于DLBCL患者，文章建议不仅进行BCL2、BCL6或MYC基因的简单易位或CNA分析，还应进行FISH分析以评估非典型/不平衡重排。同时，具有BCL6不平衡基因重排的患者在疾病表现时CNS受累的发生率更高，这表明拓扑结构与特定细胞遗传学模式之间存在关联，并加深了我们对这种疾病生物学特性的理解。
除了上述提到的不典型信号，我们在日常工作中还可能会遇到BCL2扩增的不典型信号，这同样可能是预后不良的一个指标。
BCL6基因断裂探针-
DLBCL、FL等
在弥漫性大B细胞非霍奇金淋巴瘤（DLBCL）中，BCL6基因可能与多种其他基因发生易位，发生率在20-40%；在滤泡性淋巴瘤中发生率为5-15%。
1、在上述的一篇文章里，DLBCL中BCL6断裂探针除了出现1G1F的不平衡易位模式外，还发现了BCL6的另一类异常重排模式：
2、同样是在2018年，Michael Liew等人对BCL6基因开展了相关研究，也发现BCL6断裂探针会出现1G1F及1G2F的不典型重排信号，其发生机制为3p14.2至3q27.3区段的拷贝数增加。
总结
以上仅选取了部分文献进行整理以供参考，实际上还有很多文章对重排探针的不典型信号进行了研究。在实际工作中也确实有一些真实案例，除了上述的非典型模式之外，我们还需要注意其他类型的信号，如断裂阴性但多倍体的信号，以及单色拷贝数增多的信号。拷贝数增多的程度不同可能也是预后不良的提示。
我们一直致力于传递这部分信息，一方面帮助研究人员解读这些不典型信号的类型，在工作中遇到时能够有证据支持，更好地解答困惑；另一方面，我们希望能够有意识地向临床医生提供这些信息，积累更多的患者随访信息和循证医学依据。希望在不久的将来，这些不典型信号能够形成共识，让我们不再对其存疑。
Attention：以上内容仅供参考，若遇到不典型信号，标准方案依然是结合其他平台（如PCR、测序等）进行验证。
Atypical pattern in FISH系列将是一个长期的分享系列，针对淋巴瘤或软组织肿瘤，我们将尝试整理前沿文献以及实践工作中遇到的案例，或者一些多平台验证后的不典型信号的案例，通过解读这些不典型信号的临床信息，以供参考。
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参考文献
[1] Liew M, Rowe LR, Szankasi P, Paxton CN, Kelley T, Toydemir RM, Salama ME. Characterizing Atypical BCL6 Signal Patterns Detected by Digital Fluorescence In Situ Hybridization (FISH) Analysis. Ann Lab Med. 2018 Nov;38(6):619-622. doi: 10.3343/alm.2018.38.6.619. PMID: 30027711; PMCID: PMC6056388.
[2] Kim M, Hwang HS, Son EM, Cho H, Yoon DH, Suh C, Park CS, Go H, Huh J. Clinicopathological and prognostic significance of BCL2, BCL6, MYC, and IRF4 copy number gains and translocations in follicular lymphoma: a study by FISH analysis. Leuk Lymphoma. 2020 Dec;61(14):3342-3350. doi: 10.1080/10428194.2020.1815017. Epub 2020 Sep 13. PMID: 32921221.
[3] Tourneret A, Alame M, Rigau V, Bauchet L, Fabbro M, De Oliveira L, Cacheux V, Costes V, Lacheretz-Szablewski V. BCL2 and BCL6 atypical/unbalanced gene rearrangements in diffuse large B-cell lymphoma are indicators of an aggressive clinical course. J Clin Pathol. 2021 Oct;74(10):650-656. doi: 10.1136/jclinpath-2020-206767. Epub 2020 Sep 10. PMID: 32912960.
[4] Gagnon MF, Penheiter AR, Harris F, Sadeghian D, Johnson SH, Karagouga G, McCune A, Zepeda-Mendoza C, Greipp PT, Xu X, Ketterling RP, McPhail ED, King RL, Peterson JF, Vasmatzis G, Baughn LB. Unraveling the genomic underpinnings of unbalanced MYC break-apart FISH results using whole genome sequencing analysis. Blood Cancer J. 2023 Dec 19;13(1):190. doi: 10.1038/s41408-023-00967-8. PMID: 38114462; PMCID: PMC10730864.
[5] Tang G, Li S, Toruner GA, Jain P, Tang Z, Hu S, Xu J, Cheng J, Robinson M, Vega F, Medeiros LJ. Clinical impact of 5'MYC or 3'MYC gain/loss detected by FISH in patients with aggressive B-cell lymphomas. Cancer Genet. 2023 Apr;272-273:1-8. doi: 10.1016/j.cancergen.2022.12.001. Epub 2022 Dec 18. PMID: 36566629.
[6] Gagnon MF, Pearce KE, Greipp PT, Xu X, Hoppman NL, Ketterling RP, McPhail ED, King RL, Baughn LB, Peterson JF. MYC break-apart FISH probe set reveals frequent unbalanced patterns of uncertain significance when evaluating aggressive B-cell lymphoma. Blood Cancer J. 2021 Nov 24;11(11):184. doi: 10.1038/s41408-021-00578-1. PMID: 34819491; PMCID: PMC8613271.
[7] The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematolymphoid Tumours: Lymphoid Neoplasms. Leukemia. 2022 Jul;36(7):1720-1748. doi: 10.1038/s41375-022-01620-2. Epub 2022 Jun 22. Erratum in: Leukemia. 2023 Sep;37(9):1944-1951. doi: 10.1038/s41375-023-01962-5. PMID: 35732829; PMCID: PMC9214472.
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